Makrofagien aktivaatiokuvion mallintaminen X-kytketyssä adrenoleukodystrofiassa, metakromaattisessa leukodystrofiassa ja aikuisilla alkavassa leukoenkefalopatiassa aksonaalisilla sferoideilla ja pigmentoituneella glialla (MATRIX)
MATRIX - "Makrofagien aktivaatiokuvion mallintaminen X-kytketyssä adrenoleukodystrofiassa, metakromaattisessa leukodystrofiassa ja aikuisilla alkavassa leukoenkefalopatiassa aksonaalisten sferoidien ja pigmentoituneen glian kanssa"
Tämä tutkimus on kansallinen, ei-satunnaistettu, avoin, monessa paikassa minimaalisen riskin tutkimus aikuisilla, joilla on adrenomyeloneuropatia (AMN), lapsuus- ja aikuispotilailla, joilla on aivojen ALD (cALD), nuorten/aikuisten metakromaattinen leukodystrofia (MLD) ja aikuiset leukoenkefalopatian ja aksonaalisten sferoidien ja pigmentoituneen glia (ALSP) kanssa. 49 koehenkilöä otetaan mukaan yhdellä verinäytteellä yhden lääkärin seurantakäynnin aikana.
Tässä kokeessa arvioidaan synnynnäisen immuniteetin roolia taudin etenemiseen vaikuttamisessa X-ALD:ssä, MLD:ssä ja ALSP:ssä ja jos näihin leukodystrofioihin liittyvät mutaatiot johtavat spesifiseen immuunivasteeseen, joka johtaa patogeneesiin.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
X-kytketty adrenoleukodystrofia (X-ALD), metakromaattinen leukodystrofia (MLD) ja aikuisilla alkava leukoenkefalopatia, johon liittyy aksonaalisia sferoideja ja pigmentoitunutta gliaa (ALSP), ovat yleisimpiä periytyviä leukodystrofioita. X-ALD ja MLD voivat vaikuttaa sekä lapsiin että aikuisiin, vaikka uskotaan, että ALSP alkaa yksinomaan aikuisiässä. Näille kolmelle sairaudelle on ominaista fenotyyppinen vaihtelu ja huono genotyyppi-fenotyyppi -korrelaatio. MLD:n ja lapsuuden aivojen ALD:n (C-CALD) lapsuuden muodoissa tuhoisa aivojen demyelinaatio ja hermosolujen rappeutuminen johtavat nopeaan neurologiseen hajoamiseen ja ennenaikaiseen kuolemaan. Potilailla, joilla on aikuisten X-ALD-muoto (adrenomyeloneuropatia (AMN), 60 % miehistä), esiintyy etenevää spastista paraplegiaa ilman aivovaurioita. Kuitenkin 20 % AMN-potilaista kehittää myös aivojen ALD:tä. Potilaat, joilla on diagnosoitu nuorten/aikuisten (JA-) MLD-muoto, vaikuttavat heidän kognitiivisten toimintojensa asteittaiseen heikkenemiseen, jota seuraa myöhemmin motoristen kykyjen heikkeneminen. ALSP-potilailla on nopeasti etenevä neurodegeneratiivinen häiriö, joka heikentää käyttäytymis-, kognitiivisia ja motorisia toimintoja.
Useat argumentit tukevat immuunivasteen ja hermotulehduksen osuutta näissä kolmessa leukodystrofiassa. X-ALD:ssä mikroglian (keskushermoston makrofagien) aktivaatiolla on olennainen rooli akuutissa demyelinisaatiovaiheessa, jossa esiintyy vakava tulehdusprosessi. ALSP:ssä toimintahäiriöinen proteiini (CSF1R) ilmentyy lähes yksinomaan mikrogliassa. Vaikka MLD:tä ei sinänsä pidetä hermoston tulehduksellisena sairautena, mikroglia-aktivaatiota ja lisääntynyttä tulehduksellista sytokiinia havaitaan MLD-potilaiden ja hiirten aivoissa. Vaikka yleisimmin hyväksytty hypoteesi on, että hermotulehduksen aiheuttaa mikroglian sekundaarinen aktivaatio hajoamatonta materiaalia täynnä olevan myeliinijätteen fagosytoosin jälkeen, makrofagien (MAC) toimintahäiriöstä johtuvan tulehduksen primitiivinen rooli on ilmaantunut viime vuosina.
MATRIX ehdottaa tutkimaan, kuinka sairauteen liittyvät mutaatiot vaikuttavat MAC-aktivaatiovasteiden avainkomponentteihin ja miten se heijastuu niiden toimivuuteen.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Christelle AUGER
- Sähköposti: christelle.auger@aphp.fr
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Fanny MOCHEL
- Puhelinnumero: 01 57 27 44 82
- Sähköposti: fanny.mochel@icm-institut.org
Opiskelupaikat
-
-
-
Le Kremlin-Bicêtre, Ranska, 94275
- Rekrytointi
- AP-HP Hôpital Bicêtre
-
Ottaa yhteyttä:
- Caroline SEVIN, MD-PhD
- Puhelinnumero: +33 1 45 21 30 17
- Sähköposti: caroline.sevin@inserm.fr
-
Päätutkija:
- Fanny MOCHEL, MD-PhD
-
Alatutkija:
- Caroline SEVIN, MD-PhD
-
Ottaa yhteyttä:
- Fanny MOCHEL, MD-PhD
- Puhelinnumero: +33 1 5727 44 82
- Sähköposti: fanny.mochel@icm-institut.org
-
Paris, Ranska, 75013
- Rekrytointi
- AP-HP Hôpital La Pitié Salpêtrière
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- 15 kuukauden ja 18 vuoden ikäiset pojat tai tytöt (mukaan lukien), joilla on diagnosoitu MLD (alhainen ARSA-aktiivisuus ja sulfatidien kertyminen virtsaan)
- Aikuiset miehet tai naiset, joilla on diagnosoitu MLD (alhainen ARSA-aktiivisuus ja sulfatidien kertyminen virtsaan)
- Aikuiset miehet, joilla on diagnosoitu AMN (kohonnut VLCFA ja AMN:n kliiniset oireet ilman leukodystrofiaa aivojen magneettikuvauksessa)
- Aikuinen mies, jolla on diagnosoitu CALD (kohonnut VLCFA ja leukodystrofia aivojen MRI:ssä)
- Aikuinen mies tai nainen, jolla on diagnosoitu ALSP (geneettinen vahvistus leukodystrofiasta aivojen magneettikuvauksessa)
- Lapset (15 kuukautta - 18 vuotta), joilla ei ole neurologista sairautta (ei selviä neurologisia oireita, normaali neurologinen tutkimus)
- Tietoinen suostumus saatu:
- vanhemmilta tai huoltajilta lasten potilaiden ja lasten kontrollien osalta;
- aiheelta itseltään aikuisille potilaille.
Poissulkemiskriteerit:
- Osallistuminen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen
- Hoito, joka todennäköisesti muuttaa immuunijärjestelmää
- Verenottoa ei voida ottaa (esim. alhainen hemoglobiinitaso tutkijan arvion mukaan)
- Mikä tahansa muu syy, tutkijan harkinnan mukaan
- Lapset tai aikuiset ilman sairausvakuutusta tai sosiaaliturvaa
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Havaintomallit: Case-Control
- Aikanäkymät: Tulevaisuuden
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
vaikuttaneet aiheet
|
verinäytteen otto
|
|
Kontrollikohteet
|
verinäytteen otto
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Makrofagien toiminnallisuus - monosyyttien jakautuminen
Aikaikkuna: 2 vuotta verenkeräyksen jälkeen
|
monosyyttien jakautuminen CD14-/+/++- ja CD16-/+-luokituksessa virtaussytometriaa käyttäen (% CD14++/16-; CD14++/16+; CD14+/16+; CD14-/16-)
|
2 vuotta verenkeräyksen jälkeen
|
|
Makrofagien toiminnallisuus - myeliinin fagosytoosikapasiteetti
Aikaikkuna: 2 vuotta verenkeräyksen jälkeen
|
korkean myeliinin, matalan myeliinin ja myeliininegatiivisten solujen prosenttiosuus virtaussytometriaa käyttäen
|
2 vuotta verenkeräyksen jälkeen
|
|
Makrofagien toiminta - HLA-tasot
Aikaikkuna: 2 vuotta verenkeräyksen jälkeen
|
maksimi fluoresenssin intensiteetti HLA-markkereille käyttämällä virtaussytometriaa
|
2 vuotta verenkeräyksen jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Makrofagien aineenvaihdunnan profilointi
Aikaikkuna: 2 vuotta verenkeräyksen jälkeen
|
Makrofagien aineenvaihduntaprofilointi (>2000 metaboliittia) käyttämällä nestekromatografiaa yhdistettynä korkearesoluutioiseen massaspektrometriaan
|
2 vuotta verenkeräyksen jälkeen
|
|
Makrofagien transkriptominen profilointi
Aikaikkuna: 2 vuotta verenkeräyksen jälkeen
|
Makrofagien transkriptominen profilointi (>1200 koodaavaa ja ei-koodaavaa geeniä): RNA-sekvensointi käyttäen NextSeq 500 Illuminaa (60 miljoonaa yksipäätä, 150 emäksen lukua) ja analyysi (käyttämällä FastQC:tä, Picard-Toolsia, Samtoolsia ja rseqc-ohjelmistoja)
|
2 vuotta verenkeräyksen jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Fanny MOCHEL, MCU-PH, Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière
- Opintojen puheenjohtaja: Violetta ZUJOVIC, PhD, CR1, Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière
- Opintojohtaja: Caroline SEVIN, PhD, Kremlin Bicêtre Hôpital
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Miron VE, Boyd A, Zhao JW, Yuen TJ, Ruckh JM, Shadrach JL, van Wijngaarden P, Wagers AJ, Williams A, Franklin RJM, Ffrench-Constant C. M2 microglia and macrophages drive oligodendrocyte differentiation during CNS remyelination. Nat Neurosci. 2013 Sep;16(9):1211-1218. doi: 10.1038/nn.3469. Epub 2013 Jul 21.
- Weinhofer I, Zierfuss B, Hametner S, Wagner M, Popitsch N, Machacek C, Bartolini B, Zlabinger G, Ohradanova-Repic A, Stockinger H, Kohler W, Hoftberger R, Regelsberger G, Forss-Petter S, Lassmann H, Berger J. Impaired plasticity of macrophages in X-linked adrenoleukodystrophy. Brain. 2018 Aug 1;141(8):2329-2342. doi: 10.1093/brain/awy127.
- Berger J, Forss-Petter S, Eichler FS. Pathophysiology of X-linked adrenoleukodystrophy. Biochimie. 2014 Mar;98(100):135-42. doi: 10.1016/j.biochi.2013.11.023. Epub 2013 Dec 4.
- Gieselmann V, Krageloh-Mann I. Metachromatic leukodystrophy--an update. Neuropediatrics. 2010 Feb;41(1):1-6. doi: 10.1055/s-0030-1253412. Epub 2010 Jun 22.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neurologiset ilmenemismuodot
- Endokriinisen järjestelmän sairaudet
- Aivojen sairaudet
- Patologiset prosessit
- Aineenvaihdunta, synnynnäiset virheet
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Metaboliset sairaudet
- Neurokäyttäytymisoireet
- Tulehdus
- Demyelinisoivat sairaudet
- Heredodegeneratiiviset häiriöt, hermosto
- Lipidiaineenvaihduntahäiriöt
- Lisämunuaisten sairaudet
- Henkinen vamma
- Geneettiset sairaudet, X-Linked
- Lysosomaaliset varastointitaudit
- Aivosairaudet, Metaboliset, Synnynnäiset
- Aivosairaudet, aineenvaihdunta
- Perinnölliset keskushermoston demyelinisoivat sairaudet
- Leukoenkefalopatiat
- Lipidiaineenvaihdunta, synnynnäiset virheet
- Lysosomaaliset varastoinnin sairaudet, hermosto
- Sfingolipidoosit
- Lipidoosit
- Lisämunuaisen vajaatoiminta
- Sulfatidoosi
- Peroksisomaaliset häiriöt
- Synnynnäiset, perinnölliset ja vastasyntyneiden sairaudet ja poikkeavuudet
- Patologiset tilat, merkit ja oireet
- Ravitsemukselliset ja aineenvaihduntataudit
- X-Linked Intellectual Disability
- Neuroinflammatoriset sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Keskushermoston sairaudet
- Adrenoleukodystrofia
- Leukodystrofia, metakromaattinen
- Perinnöllinen diffuusi leukoenkefalopatia sferoideilla
Muut tutkimustunnusnumerot
- APHP190197
- IDRCB (Muu tunniste: 2025-A02589-40)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .