Modelado del patrón de activación de los macrófagos en la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X, la leucodistrofia metacromática y la leucoencefalopatía del adulto con esferoides axonales y glía pigmentada (MATRIX)
MATRIX - "Modelado del patrón de activación de los macrófagos en la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X, la leucodistrofia metacromática y la leucoencefalopatía del adulto con esferoides axonales y glía pigmentada"
Este estudio es un estudio nacional, no aleatorizado, abierto, multisitio con riesgo mínimo en adultos con adrenomieloneuropatía (AMN), sujetos infantiles y adultos con ALD cerebral (cALD), leucodistrofia metacromática juvenil/adulta (MLD) y adultos con leucoencefalopatía y esferoides axonales y glía pigmentada (ALSP). Se inscribirán 49 sujetos con una extracción de muestra de sangre durante una de sus visitas de seguimiento médico.
Este ensayo evaluará el papel de la inmunidad innata para influir en la progresión de la enfermedad en X-ALD, MLD y ALSP, y si las mutaciones relacionadas con estas leucodistrofias dan como resultado una respuesta inmunitaria específica que conduce a la patogénesis.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (X-ALD), la leucodistrofia metacromática (MLD) y la leucoencefalopatía del adulto con esferoides axonales y glía pigmentada (ALSP) se encuentran entre las leucodistrofias hereditarias más frecuentes. X-ALD y MLD pueden afectar tanto a niños como a adultos, mientras que se cree que la ALSP aparece exclusivamente durante la edad adulta. Estas tres enfermedades se caracterizan por la variabilidad fenotípica y la pobre correlación genotipo-fenotipo. En las formas infantiles de MLD y ALD cerebral infantil (C-CALD), una devastadora desmielinización cerebral y degeneración neuronal conducen a una rápida degradación neurológica y muerte prematura. Los pacientes con la forma adulta de X-ALD (adrenomieloneuropatía (AMN), 60 % de los hombres) muestran una paraplejía espástica progresiva sin afectación cerebral. Sin embargo, el 20% de los pacientes con AMN también desarrollarán ALD cerebral. Los pacientes diagnosticados con la forma MLD juvenil/adulta (JA-) se ven afectados por un declive progresivo de su función cognitiva, seguido más tarde por el de las habilidades motoras. Los pacientes con ALSP presentan un trastorno neurodegenerativo rápidamente progresivo que afecta las funciones conductuales, cognitivas y motoras.
Varios argumentos apoyan la contribución de la respuesta inmune y la neuroinflamación en estas tres leucodistrofias. En la X-ALD, la activación de la microglía (macrófagos del SNC) juega un papel fundamental en la fase de desmielinización aguda, donde se produce un proceso inflamatorio severo. En ALSP, la proteína disfuncional (CSF1R) se expresa casi exclusivamente en microglia. Incluso si la MLD no se considera una enfermedad neuroinflamatoria per se, se observa activación de la microglía y aumento de citocinas inflamatorias en el cerebro de pacientes con MLD y ratones. Si bien la hipótesis más comúnmente aceptada es que la neuroinflamación es causada por la activación secundaria de la microglía después de la fagocitosis de los desechos de mielina llenos de material no degradado, en los últimos años ha surgido un papel primitivo de la inflamación debida a la disfunción de los macrófagos (MAC).
MATRIX propone explorar cómo las mutaciones relacionadas con la enfermedad afectan a los componentes clave de las respuestas de activación de MAC y cómo se refleja en su funcionalidad.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Christelle AUGER
- Correo electrónico: christelle.auger@aphp.fr
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Fanny MOCHEL
- Número de teléfono: 01 57 27 44 82
- Correo electrónico: fanny.mochel@icm-institut.org
Ubicaciones de estudio
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-
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Le Kremlin-Bicêtre, Francia, 94275
- Reclutamiento
- AP-HP Hôpital Bicêtre
-
Contacto:
- Caroline SEVIN, MD-PhD
- Número de teléfono: +33 1 45 21 30 17
- Correo electrónico: caroline.sevin@inserm.fr
-
Investigador principal:
- Fanny MOCHEL, MD-PhD
-
Sub-Investigador:
- Caroline SEVIN, MD-PhD
-
Contacto:
- Fanny MOCHEL, MD-PhD
- Número de teléfono: +33 1 5727 44 82
- Correo electrónico: fanny.mochel@icm-institut.org
-
Paris, Francia, 75013
- Reclutamiento
- AP-HP Hôpital La Pitié Salpêtrière
-
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Niños o niñas con edades comprendidas entre los 15 meses y los 18 años (inclusive) diagnosticados de MLD (baja actividad ARSA y acumulación de sulfátidos en orina)
- Hombres o mujeres adultos diagnosticados con MLD (baja actividad de ARSA y acumulación de sulfátidos en la orina)
- Varones adultos diagnosticados con AMN (VLCFA elevado y síntomas clínicos de AMN sin leucodistrofia en la resonancia magnética cerebral)
- Varón adulto diagnosticado con CALD (VLCFA elevado con leucodistrofia en la resonancia magnética cerebral)
- Hombre o mujer adulto diagnosticado con ALSP (confirmación genética con leucodistrofia en resonancia magnética cerebral)
- Niños (15 meses-18 años) sin enfermedad neurológica (sin síntomas neurológicos evidentes, examen neurológico normal)
- Consentimiento informado obtenido:
- de los padres o tutores para niños pacientes y niños controles;
- del propio sujeto para pacientes adultos.
Criterio de exclusión:
- Participación en un ensayo clínico terapéutico
- Tratamiento que puede modificar el sistema inmunitario
- No se puede tener una colección de sangre (es decir, nivel bajo de hemoglobina a juicio del investigador)
- Cualquier otro motivo, a criterio del investigador
- Niños o adultos sin seguro de salud o seguridad social
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Modelos observacionales: Control de caso
- Perspectivas temporales: Futuro
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
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sujetos afectados
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toma de muestras de sangre
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sujetos de control
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toma de muestras de sangre
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Funcionalidad de macrófagos - distribución de monocitos
Periodo de tiempo: 2 años después de la extracción de sangre
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distribución de monocitos en la clasificación CD14-/+/++ y CD16-/+ usando citometría de flujo (% de CD14++/16-; CD14++/16+; CD14+/16+; CD14-/16-)
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2 años después de la extracción de sangre
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Funcionalidad de macrófagos - capacidad de fagocitosis de mielina
Periodo de tiempo: 2 años después de la extracción de sangre
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porcentaje de células con mielina alta, mielina baja y mielina negativa usando citometría de flujo
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2 años después de la extracción de sangre
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Funcionalidad de los macrófagos: niveles de HLA
Periodo de tiempo: 2 años después de la extracción de sangre
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intensidad de fluorescencia máxima para marcadores HLA mediante citometría de flujo
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2 años después de la extracción de sangre
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Perfil metabólico de los macrófagos
Periodo de tiempo: 2 años después de la extracción de sangre
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Perfiles metabólicos de macrófagos (>2000 metabolitos) mediante cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas de alta resolución
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2 años después de la extracción de sangre
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Perfiles transcriptómicos de macrófagos
Periodo de tiempo: 2 años después de la extracción de sangre
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Perfiles transcriptómicos de macrófagos (>1200 genes codificantes y no codificantes): secuenciación de ARN con NextSeq 500 Illumina (60 millones de lecturas de un solo extremo, 150 bases) y análisis (con software FastQC, Picard-Tools, Samtools y rseqc
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2 años después de la extracción de sangre
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Fanny MOCHEL, MCU-PH, Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière
- Silla de estudio: Violetta ZUJOVIC, PhD, CR1, Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière
- Director de estudio: Caroline SEVIN, PhD, Kremlin Bicêtre Hôpital
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Miron VE, Boyd A, Zhao JW, Yuen TJ, Ruckh JM, Shadrach JL, van Wijngaarden P, Wagers AJ, Williams A, Franklin RJM, Ffrench-Constant C. M2 microglia and macrophages drive oligodendrocyte differentiation during CNS remyelination. Nat Neurosci. 2013 Sep;16(9):1211-1218. doi: 10.1038/nn.3469. Epub 2013 Jul 21.
- Weinhofer I, Zierfuss B, Hametner S, Wagner M, Popitsch N, Machacek C, Bartolini B, Zlabinger G, Ohradanova-Repic A, Stockinger H, Kohler W, Hoftberger R, Regelsberger G, Forss-Petter S, Lassmann H, Berger J. Impaired plasticity of macrophages in X-linked adrenoleukodystrophy. Brain. 2018 Aug 1;141(8):2329-2342. doi: 10.1093/brain/awy127.
- Berger J, Forss-Petter S, Eichler FS. Pathophysiology of X-linked adrenoleukodystrophy. Biochimie. 2014 Mar;98(100):135-42. doi: 10.1016/j.biochi.2013.11.023. Epub 2013 Dec 4.
- Gieselmann V, Krageloh-Mann I. Metachromatic leukodystrophy--an update. Neuropediatrics. 2010 Feb;41(1):1-6. doi: 10.1055/s-0030-1253412. Epub 2010 Jun 22.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Manifestaciones neurológicas
- Enfermedades del sistema endocrino
- Enfermedades Cerebrales
- Procesos Patológicos
- Metabolismo, errores congénitos
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Enfermedades metabólicas
- Manifestaciones neuroconductuales
- Inflamación
- Enfermedades desmielinizantes
- Trastornos Heredodegenerativos, Sistema Nervioso
- Trastornos del metabolismo de los lípidos
- Enfermedades de las glándulas suprarrenales
- Discapacidad intelectual
- Enfermedades Genéticas, Ligadas al X
- Enfermedades de almacenamiento lisosomal
- Enfermedades Cerebrales Metabólicas Congénitas
- Enfermedades Cerebrales Metabólicas
- Enfermedades desmielinizantes hereditarias del sistema nervioso central
- Leucoencefalopatías
- Metabolismo de lípidos, errores congénitos
- Enfermedades de almacenamiento lisosomal, sistema nervioso
- Esfingolipidosis
- Lipidosis
- Insuficiencia suprarrenal
- Sulfatidosis
- Trastornos peroxisomales
- Enfermedades y anomalías congénitas, hereditarias y neonatales
- Condiciones Patológicas, Signos y Síntomas
- Enfermedades Nutricionales y Metabólicas
- Discapacidad intelectual ligada al cromosoma X
- Enfermedades Neuroinflamatorias
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Adrenoleucodistrofia
- Leucodistrofia Metacromática
- Leucoencefalopatía difusa hereditaria con esferoides
Otros números de identificación del estudio
- APHP190197
- IDRCB (Otro identificador: 2025-A02589-40)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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