Modelagem do Padrão de Ativação de Macrófagos em Adrenoleucodistrofia ligada ao X, Leucodistrofia Metacromática e Leucoencefalopatia de Início Adulto com Esferoides Axonais e Glia Pigmentada (MATRIX)
MATRIX - "Modelagem do Padrão de Ativação de Macrófagos em Adrenoleucodistrofia ligada ao X, Leucodistrofia Metacromática e Leucoencefalopatia de Início Adulto com Esferoides Axonais e Glia Pigmentada"
Este estudo é um estudo nacional, não randomizado, aberto, multi-local com risco mínimo em adultos com adrenomieloneuropatia (AMN), crianças e adultos com ALD cerebral (cALD), leucodistrofia metacromática juvenil/adulta (MLD) e adultos com leucoencefalopatia e esferoides axonais e glia pigmentada (ALSP). 49 indivíduos serão inscritos com uma coleta de amostra de sangue durante uma de suas consultas de acompanhamento médico.
Este estudo avaliará o papel da imunidade inata para influenciar a progressão da doença em X-ALD, MLD e ALSP, e se as mutações relacionadas a essas leucodistrofias resultam em uma resposta imune específica que leva à patogênese.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Adrenoleucodistrofia ligada ao cromossomo X (X-ALD), leucodistrofia metacromática (MLD) e leucoencefalopatia de início adulto com esferoides axonais e glia pigmentada (ALSP) estão entre as leucodistrofias hereditárias mais frequentes. X-ALD e MLD podem afetar crianças e adultos, embora se pense que a ALSP tenha início exclusivamente durante a idade adulta. Essas três doenças são caracterizadas por variabilidade fenotípica e pobre correlação genótipo-fenótipo. Nas formas infantis de MLD e ALD cerebral infantil (C-CALD), uma desmielinização cerebral devastadora e degeneração neuronal levam a uma rápida degradação neurológica e morte prematura. Pacientes com a forma adulta de X-ALD (adrenomieloneuropatia (AMN), 60% dos homens) apresentam uma paraplegia espástica progressiva sem envolvimento cerebral. No entanto, 20% dos pacientes com AMN também desenvolverão ALD cerebral. Os pacientes diagnosticados com a forma juvenil/adulto (JA-) DLM são afetados por um declínio progressivo de sua função cognitiva, seguida posteriormente pela das habilidades motoras. Os pacientes com ALSP apresentam um distúrbio neurodegenerativo rapidamente progressivo que prejudica as funções comportamentais, cognitivas e motoras.
Vários argumentos sustentam a contribuição da resposta imune e da neuroinflamação nessas três leucodistrofias. Na X-ALD, a ativação da microglia (macrófagos do SNC) desempenha um papel essencial na fase aguda de desmielinização, onde ocorre um processo inflamatório grave. Na ALSP, a proteína disfuncional (CSF1R) é quase exclusivamente expressa na microglia. Mesmo que a DLM não seja considerada uma doença neuroinflamatória per se, a ativação da microglia e o aumento das citocinas inflamatórias são observados no cérebro de pacientes com DLM e camundongos. Mesmo que a hipótese mais aceita seja que a neuroinflamação seja causada pela ativação secundária da micróglia após a fagocitose de restos de mielina cheios de material não degradado, um papel primitivo da inflamação devido à disfunção dos macrófagos (MAC) surgiu nos últimos anos.
MATRIX se propõe a explorar como as mutações relacionadas a doenças afetam os principais componentes das respostas de ativação do MAC e como isso reflete em sua funcionalidade.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Christelle AUGER
- E-mail: christelle.auger@aphp.fr
Estude backup de contato
- Nome: Fanny MOCHEL
- Número de telefone: 01 57 27 44 82
- E-mail: fanny.mochel@icm-institut.org
Locais de estudo
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Le Kremlin-Bicêtre, França, 94275
- Recrutamento
- AP-HP Hôpital Bicêtre
-
Contato:
- Caroline SEVIN, MD-PhD
- Número de telefone: +33 1 45 21 30 17
- E-mail: caroline.sevin@inserm.fr
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Investigador principal:
- Fanny MOCHEL, MD-PhD
-
Subinvestigador:
- Caroline SEVIN, MD-PhD
-
Contato:
- Fanny MOCHEL, MD-PhD
- Número de telefone: +33 1 5727 44 82
- E-mail: fanny.mochel@icm-institut.org
-
Paris, França, 75013
- Recrutamento
- AP-HP Hôpital La Pitié Salpêtrière
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Meninos ou meninas com idade entre 15 meses e 18 anos (inclusive) com diagnóstico de DLM (baixa atividade de ARSA e acúmulo de sulfatídeos na urina)
- Homens ou mulheres adultos diagnosticados com DLM (baixa atividade de ARSA e acúmulo de sulfatídeos na urina)
- Homens adultos diagnosticados com AMN (VLCFA elevado e sintomas clínicos de AMN sem leucodistrofia na ressonância magnética do cérebro)
- Homem adulto diagnosticado com CALD (VLCFA elevado com leucodistrofia na ressonância magnética do cérebro)
- Adulto masculino ou feminino diagnosticado com ALSP (confirmação genética com leucodistrofia na ressonância magnética do cérebro)
- Crianças (15 meses a 18 anos) sem doença neurológica (sem sintomas neurológicos óbvios, exame neurológico normal)
- Consentimento informado obtido:
- dos pais ou responsáveis por crianças doentes e controlos de crianças;
- do próprio sujeito para pacientes adultos.
Critério de exclusão:
- Participação em ensaio clínico terapêutico
- Tratamento susceptível de modificar o sistema imunitário
- Incapaz de fazer uma coleta de sangue (ou seja, baixo nível de hemoglobina a critério do investigador)
- Qualquer outro motivo, a critério do investigador
- Crianças ou adultos sem seguro de saúde ou segurança social
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Modelos de observação: Controle de caso
- Perspectivas de Tempo: Prospectivo
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
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assuntos afetados
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coleta de amostra de sangue
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Controle sujeitos
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coleta de amostra de sangue
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Funcionalidade dos macrófagos - distribuição de monócitos
Prazo: 2 anos após a coleta de sangue
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distribuição de monócitos na classificação CD14-/+/++ e CD16-/+ por citometria de fluxo (% de CD14++/16-; CD14++/16+; CD14+/16+; CD14-/16-)
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2 anos após a coleta de sangue
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Funcionalidade dos macrófagos - capacidade de fagocitose da mielina
Prazo: 2 anos após a coleta de sangue
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porcentagem de células com alta mielina, baixa mielina e células negativas para mielina usando citometria de fluxo
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2 anos após a coleta de sangue
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Funcionalidade dos macrófagos - níveis de HLA
Prazo: 2 anos após a coleta de sangue
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intensidade máxima de fluorescência para marcadores HLA usando citometria de fluxo
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2 anos após a coleta de sangue
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Perfil metabólico de macrófagos
Prazo: 2 anos após a coleta de sangue
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Perfil metabólico de macrófagos (> 2.000 metabólitos) usando cromatografia líquida acoplada a espectrometria de massa de alta resolução
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2 anos após a coleta de sangue
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Perfil transcriptômico de macrófagos
Prazo: 2 anos após a coleta de sangue
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Perfil transcriptômico de macrófagos (>1200 genes codificantes e não codificantes): sequenciamento de RNA usando NextSeq 500 Illumina (60 milhões de extremidade única, leituras de 150 bases) e análise (usando softwares FastQC, Picard-Tools, Samtools e rseqc
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2 anos após a coleta de sangue
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Fanny MOCHEL, MCU-PH, Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière
- Cadeira de estudo: Violetta ZUJOVIC, PhD, CR1, Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière
- Diretor de estudo: Caroline SEVIN, PhD, Kremlin Bicêtre Hôpital
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Miron VE, Boyd A, Zhao JW, Yuen TJ, Ruckh JM, Shadrach JL, van Wijngaarden P, Wagers AJ, Williams A, Franklin RJM, Ffrench-Constant C. M2 microglia and macrophages drive oligodendrocyte differentiation during CNS remyelination. Nat Neurosci. 2013 Sep;16(9):1211-1218. doi: 10.1038/nn.3469. Epub 2013 Jul 21.
- Weinhofer I, Zierfuss B, Hametner S, Wagner M, Popitsch N, Machacek C, Bartolini B, Zlabinger G, Ohradanova-Repic A, Stockinger H, Kohler W, Hoftberger R, Regelsberger G, Forss-Petter S, Lassmann H, Berger J. Impaired plasticity of macrophages in X-linked adrenoleukodystrophy. Brain. 2018 Aug 1;141(8):2329-2342. doi: 10.1093/brain/awy127.
- Berger J, Forss-Petter S, Eichler FS. Pathophysiology of X-linked adrenoleukodystrophy. Biochimie. 2014 Mar;98(100):135-42. doi: 10.1016/j.biochi.2013.11.023. Epub 2013 Dec 4.
- Gieselmann V, Krageloh-Mann I. Metachromatic leukodystrophy--an update. Neuropediatrics. 2010 Feb;41(1):1-6. doi: 10.1055/s-0030-1253412. Epub 2010 Jun 22.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Manifestações Neurológicas
- Doenças do Sistema Endócrino
- Doenças Cerebrais
- Processos Patológicos
- Metabolismo, Erros Inatos
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Doenças Metabólicas
- Manifestações Neurocomportamentais
- Inflamação
- Doenças Desmielinizantes
- Distúrbios Heredodegenerativos, Sistema Nervoso
- Distúrbios do metabolismo lipídico
- Doenças da Glândula Adrenal
- Deficiência Intelectual
- Doenças Genéticas, Ligadas ao X
- Doenças de Armazenamento Lisossomal
- Doenças Cerebrais Metabólicas Inatas
- Doenças Cerebrais Metabólicas
- Doenças Desmielinizantes Hereditárias do Sistema Nervoso Central
- Leucoencefalopatias
- Metabolismo Lipídico, Erros Inatos
- Doenças do Armazenamento Lisossomal, Sistema Nervoso
- Esfingolipidoses
- Lipidoses
- Insuficiência Adrenal
- Sulfatidose
- Distúrbios Peroxissomais
- Doenças e Anormalidades Congênitas, Hereditárias e Neonatais
- Condições Patológicas, Sinais e Sintomas
- Doenças Nutricionais e Metabólicas
- Deficiência Intelectual Ligada ao X
- Doenças Neuroinflamatórias
- Doenças do Sistema Nervoso
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Adrenoleucodistrofia
- Leucodistrofia Metacromática
- Leucoencefalopatia hereditária com esferóides
Outros números de identificação do estudo
- APHP190197
- IDRCB (Outro identificador: 2025-A02589-40)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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