PCSK9-estäjien vaikutus kalkki-aorttaläppäsairauksiinE (EPISODE)
PCSK9-estäjien vaikutus kalkkiaorttaläppäsairauksiin: tuleva satunnaistettu kontrolloitu tutkimus
Kalkkiaorttastenoosi (CAS) voi aiheuttaa vakavia haitallisia sydäntapahtumia, mutta tällä hetkellä ei ole olemassa tehokasta lääkettä, joka voisi estää tai hidastaa taudin etenemistä, aorttaläpän korvaus on edelleen ainoa hoitomuoto.
CAS:n epidemiologia osoittaa, että se liittyy Lp(a)、LDL-C- ja PCSK9-tasoihin. Useat havainnointitutkimukset osoittavat, että statiinien käyttö LDL-kolesterolin alentamiseen liittyy CAS:n esiintyvyyden vähenemiseen, mutta mitkään satunnaistetut kontrollitutkimukset (RCT) eivät osoita, että statiineilla olisi mitään hyötyä CAS:n etenemiselle tai kliiniselle tulokselle. tutkijat arvelivat, että tämä saattaa liittyä LDL-kolesterolin rajoitettuun laskuun statiinihoidolla. Proproteiinikonvertaasi subtilisiinin/keksiinin tyypin 9 (PCSK9) estäjä on noussut uudeksi lipidejä alentavaksi lääkkeeksi. Statiinihoidon perusteella se voi edelleen alentaa LDL-C- ja Lp(a)-pitoisuuksia 50-60 % ja 20-30 %. Jotkut tutkimukset raportoivat, että plasman kohonneet PCSK9-tasot liittyvät CAS:iin ja PCSK9 R46L:n toiminnan menetysmutaatio liittyy alhaisempaan CAS:n määrään, ja muissa havainnointitutkimuksissa havaittiin, että PCSK9-estäjät voivat vähentää CAS:n ilmaantuvuutta.
Tutkimuksen tarkoituksena on statiinihoidon pohjalta selvittää PCSK9-estäjien vaikutusta CAS-potilaiden viivästymiseen tai ehkäisyyn. Yhteensä 160 potilasta suunnitellaan valittavaksi kaikukardiografialla varmistetun CAS:n esiintymisen vuoksi, jotka eivät tällä hetkellä tarvitse läpän vaihtoa, sekä hyperkolesterolemiadiagnoosilla. Kaikkia potilaita seurattiin 4 viikon, 24 viikon, 48 viikon ja 96 viikon kohdalla vähintään 2 vuoden ajan. Ensisijainen päätetapahtuma on aorttasuihkun nopeuden keskimääräinen vuosimuutos. Toissijaisia päätepisteitä ovat tietokonetomografialla mitattu keskimääräinen vuotuinen aorttaläpän kalkkiutumispisteiden muutos ja suuret haitalliset kardiovaskulaariset tapahtumat (kardiovaskulaarinen kuolema, ei-kuolematon aivohalvaus tai ei-kuolematon sydäninfarkti). Tutkimuksen tulokset antavat uusia ideoita CAS-potilaiden hoitoon ja tarjoavat myös tärkeän teoreettisen perustan PCSK9-estäjien kliinisten indikaatioiden laajentamiselle ja niiden ekstra-lipidejä alentavien vaikutusten selvittämiselle.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Tutkimus on yhden keskuksen, prospektiivinen, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Yhteensä 160 potilasta suunnitellaan valittavaksi kaikukardiografialla varmistetun CAS:n esiintymisen vuoksi, jotka eivät tällä hetkellä tarvitse läpän vaihtoa, sekä hyperkolesterolemiadiagnoosilla. Tallenna potilaan perustiedot, mukaan lukien riskitekijät, veren lipidit ja muut serologiaan liittyvät indeksit. Sopivat potilaat jaettiin satunnaisesti kahteen ryhmään, nimittäin hoitoon PCSK9-estäjällä ja statiinilla (kokeellinen ryhmä) ja vain statiinihoitoon (kontrolliryhmä). Koeryhmän potilaat saivat PCSK9-estäjiä (140 mg evolokumabin kanssa tai 75 mg alirokumabin kanssa ihonalaisesti kahden viikon välein) ja tavanomaista intensiivistä lipidejä alentavaa hoitoa (Atorvastatiini 40-80 mg tai Rosuvastatiini 0-bevastaum tai Rosuvastatiini 1 Ezgvastatiini 1 Ezgvastatiini 20-40 mg tai Ator . Kontrolliryhmän potilaat saivat vain tavanomaista intensiivistä lipidejä alentavaa hoitoa.
Sisällytämiskriteerit, mukaan lukien: (1) yli 18-vuotiaat potilaat, joilla on diagnosoitu kalkkiaorttastenoosi, aorttasuihkun nopeus ≥ 2 m/s, < 4 m/s tai keskimääräinen aorttaläppäpainegradientti ≥ 20 mmHg, < 40 mmHg tai aortta -suihkun nopeus ≥4m/s tai keskimääräiset aorttaläppäpainegradientit ≥40mmHg kaikukardiografiassa, mutta potilaalla ei ole aorttaläpän ahtaumaan liittyviä oireita ja/tai merkkejä ja rasitusjuoksumattotesti on negatiivinen. (2) Potilaat, joilla on kohtalainen tai erittäin korkea kardiovaskulaarinen riski, tarvitsevat statiinin pitkäaikaista käyttöä, ja 2 viikon intensiivisen lipidejä alentavan hoidon jälkeen LDL-kolesterolitaso on edelleen yli 1,8 mmol/l ja/tai L(a) >50mg/dl. Poissulkemiskriteerit eivät voineet ylläpitää PCSK9-estäjien käyttöä noin 12 kuukauden ajan, hedelmällisessä iässä ilman ehkäisyä, aktiivinen tai krooninen maksasairaus, alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö, vaikea mitraaliläpän ahtauma (mitraaliläpän pinta-ala < 1 cm2 ), vaikea mitraali- tai aortan regurgitaatio, vasemman kammion toimintahäiriö (ejektiofraktio < 35 %), suunniteltu aorttaläpän vaihto, statiinien tai PCSK9-estäjien intoleranssi ja pysyvä sydämentahdistin tai kardiodefibrillaattori.
Ensisijainen päätetapahtuma on aorttasuihkun nopeuden keskimääräinen vuosimuutos. Toissijaisia päätepisteitä ovat tietokonetomografialla mitattu keskimääräinen vuotuinen aorttaläpän kalkkiutumispisteiden muutos ja suuret haitalliset kardiovaskulaariset tapahtumat (kardiovaskulaarinen kuolema, ei-kuolematon aivohalvaus tai ei-kuolematon sydäninfarkti).
Tukikelpoiset potilaat arvioitiin lähtötilanteessa 4 viikkoa, 24 viikkoa, 48 viikkoa ja 96 viikkoa vähintään 2 vuoden ajan. Kliiniseen arviointiin kuului toiminnallisen tilan ja haittatapahtumien arviointi sekä veren biokemiallinen analyysi. Ekokardiografia ja CT suoritettiin lähtötilanteessa, 2 vuoden vierailulla ja ennen tutkimuksesta lopettamista.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 3
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Zhijian Wang
- Puhelinnumero: +8615711057972
- Sähköposti: zjwang1975@hotmail.com
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Xiaoteng Ma
- Puhelinnumero: +8618810616459
- Sähköposti: maxiaotengai@163.com
Opiskelupaikat
-
-
Beijing
-
Beijing, Beijing, Kiina, 100000
- Rekrytointi
- Beijing AnZhen Hospital, Capital Medical University
-
Ottaa yhteyttä:
- Zhijian Wang
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Yli 18-vuotiaat potilaat, joilla on diagnosoitu kalkkiaorttastenoosi, aorttasuihkun nopeus ≥2m/s, <4m/s tai keskimääräinen aorttaläppäpainegradientti ≥20mmHg,<40mmHg tai aorttasuihkun nopeus ≥4m/s tai keskimääräiset aorttaläppäpainegradientit ≥40 mmHg kaikukardiografiassa ja potilaalla ei ole aorttaläppästenoosiin liittyviä oireita ja/tai merkkejä ja rasitusjuoksumatotesti on negatiivinen.
- Potilaat, joilla on kohtalainen tai erittäin korkea kardiovaskulaarinen riski, tarvitsevat pitkäaikaista statiineja, ja 2 viikon tavanomaisen intensiivisen lipidejä alentavan hoidon jälkeen LDL-kolesterolitaso on edelleen ≥ 1,8 mmol/l ja/tai L(a)> 50 mg/dl.
Poissulkemiskriteerit:
- PCSK9-estäjien käyttöä ei voida jatkaa noin 12 kuukauden ajan
- Tulevaisuus ilman ehkäisyä
- Aktiivinen tai krooninen maksasairaus
- Alkoholin tai huumeiden väärinkäytön historia
- Vaikea mitraaliläpän ahtauma (mitraaliläpän pinta-ala < 1 cm2)
- Vaikea mitraalisen tai aortan regurgitaatio
- Vasemman kammion toimintahäiriö (ejektiofraktio < 35 %),
- Suunniteltu aorttaläpän vaihto
- Statiinien tai PCSK9-estäjien intoleranssi
- Pysyvän sydämentahdistimen tai kardiodefibrillaattorin läsnäolo.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Yksittäinen
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Hoito PCSK9-estäjillä ja tavanomainen statiineihin perustuva lipidejä alentava hoito
Koeryhmän potilaita hoidetaan PCSK9-estäjillä (140 mg evolokumabilla tai 75 mg alirokumabilla tai 150 mg tafolesimabilla ihon alle kahden viikon välein) ja tavanomaisella statiineihin perustuvalla lipidejä alentavalla hoidolla (atorvastatiini 20-40 mg qd yhdessä tai ilman ezetgvastatiinia 10-20mg qd etsetimibin kanssa tai ilman 10mg qd).
|
Koeryhmän potilaita hoidetaan PCSK9-estäjillä (140 mg evolokumabilla tai 75 mg alirokumabilla tai 150 mg tafolesimabilla ihon alle kahden viikon välein) ja tavanomaisella statiineihin perustuvalla lipidejä alentavalla hoidolla (atorvastatiini 20-40 mg qd yhdessä tai ilman ezetgvastatiinia 10-20mg qd etsetimibin kanssa tai ilman 10mg qd).
Muut nimet:
|
|
Muut: Hoito vain perinteisellä statiineihin perustuvalla lipidejä alentavalla hoidolla
Kontrolliryhmän potilaita hoidetaan vain tavanomaisella statiineihin perustuvalla lipidejä alentavalla hoidolla (atorvastatiini 20-40 mg qd etsetimibin kanssa tai ilman 10 mg qd tai rosuvastatiini 10-20 mg qd etsetimibin kanssa tai ilman etsetimibiä 10 mg qd).
|
Kontrolliryhmän potilaita hoidetaan vain tavanomaisella statiineihin perustuvalla lipidejä alentavalla hoidolla (atorvastatiini 20-40 mg qd etsetimibin kanssa tai ilman 10 mg qd tai rosuvastatiini 10-20 mg qd etsetimibin kanssa tai ilman etsetimibiä 10 mg qd).
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Aortan suihkun huippunopeuden keskimääräinen vuotuinen muutos
Aikaikkuna: Jopa 24 kuukautta
|
Aortan suihkun huippunopeus mitataan kaikukardiografialla.
|
Jopa 24 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Aorttaläpän alueen keskimääräinen vuosimuutos
Aikaikkuna: Jopa 24 kuukautta
|
Aorttaläpän pinta-ala mitataan kaikukardiografialla.
|
Jopa 24 kuukautta
|
|
Keskimääräinen vuosimuutos aorttaläpän kalkkiutumispisteissä
Aikaikkuna: Jopa 24 kuukautta
|
Aorttaläpän kalkkiutumispistemäärä mitataan sydämen non-contrast-tietokonetomografialla.
|
Jopa 24 kuukautta
|
|
Sydänläppäleikkaus
Aikaikkuna: Jopa 24 kuukautta
|
Transkatetri aorttaläpän implantaatio tai kirurginen aorttaläpän vaihto
|
Jopa 24 kuukautta
|
|
Muutos elämänlaatupisteissä
Aikaikkuna: Jopa 24 kuukautta
|
Elämänlaatupisteiden muutosta arvioidaan EQ-5D-3L-asteikolla
|
Jopa 24 kuukautta
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Turvallisuuspäätepisteet
Aikaikkuna: Jopa 24 kuukautta
|
Kaiken syyn aiheuttama kuolema tai sydän- ja verisuonitapahtumat
|
Jopa 24 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Zhijian Wang, Beijing Anzhen Hospital
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Lindman BR, Clavel MA, Mathieu P, Iung B, Lancellotti P, Otto CM, Pibarot P. Calcific aortic stenosis. Nat Rev Dis Primers. 2016 Mar 3;2:16006. doi: 10.1038/nrdp.2016.6.
- Smith JG, Luk K, Schulz CA, Engert JC, Do R, Hindy G, Rukh G, Dufresne L, Almgren P, Owens DS, Harris TB, Peloso GM, Kerr KF, Wong Q, Smith AV, Budoff MJ, Rotter JI, Cupples LA, Rich S, Kathiresan S, Orho-Melander M, Gudnason V, O'Donnell CJ, Post WS, Thanassoulis G; Cohorts for Heart and Aging Research in Genetic Epidemiology (CHARGE) Extracoronary Calcium Working Group. Association of low-density lipoprotein cholesterol-related genetic variants with aortic valve calcium and incident aortic stenosis. JAMA. 2014 Nov 5;312(17):1764-71. doi: 10.1001/jama.2014.13959.
- Thanassoulis G, Campbell CY, Owens DS, Smith JG, Smith AV, Peloso GM, Kerr KF, Pechlivanis S, Budoff MJ, Harris TB, Malhotra R, O'Brien KD, Kamstrup PR, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A, Allison MA, Aspelund T, Criqui MH, Heckbert SR, Hwang SJ, Liu Y, Sjogren M, van der Pals J, Kalsch H, Muhleisen TW, Nothen MM, Cupples LA, Caslake M, Di Angelantonio E, Danesh J, Rotter JI, Sigurdsson S, Wong Q, Erbel R, Kathiresan S, Melander O, Gudnason V, O'Donnell CJ, Post WS; CHARGE Extracoronary Calcium Working Group. Genetic associations with valvular calcification and aortic stenosis. N Engl J Med. 2013 Feb 7;368(6):503-12. doi: 10.1056/NEJMoa1109034.
- Cowell SJ, Newby DE, Prescott RJ, Bloomfield P, Reid J, Northridge DB, Boon NA; Scottish Aortic Stenosis and Lipid Lowering Trial, Impact on Regression (SALTIRE) Investigators. A randomized trial of intensive lipid-lowering therapy in calcific aortic stenosis. N Engl J Med. 2005 Jun 9;352(23):2389-97. doi: 10.1056/NEJMoa043876.
- Chan KL, Teo K, Dumesnil JG, Ni A, Tam J; ASTRONOMER Investigators. Effect of Lipid lowering with rosuvastatin on progression of aortic stenosis: results of the aortic stenosis progression observation: measuring effects of rosuvastatin (ASTRONOMER) trial. Circulation. 2010 Jan 19;121(2):306-14. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.900027. Epub 2010 Jan 4.
- Rossebo AB, Pedersen TR, Boman K, Brudi P, Chambers JB, Egstrup K, Gerdts E, Gohlke-Barwolf C, Holme I, Kesaniemi YA, Malbecq W, Nienaber CA, Ray S, Skjaerpe T, Wachtell K, Willenheimer R; SEAS Investigators. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med. 2008 Sep 25;359(13):1343-56. doi: 10.1056/NEJMoa0804602. Epub 2008 Sep 2.
- Bergmark BA, O'Donoghue ML, Murphy SA, Kuder JF, Ezhov MV, Ceska R, Gouni-Berthold I, Jensen HK, Tokgozoglu SL, Mach F, Huber K, Gaciong Z, Lewis BS, Schiele F, Jukema JW, Pedersen TR, Giugliano RP, Sabatine MS. An Exploratory Analysis of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Inhibition and Aortic Stenosis in the FOURIER Trial. JAMA Cardiol. 2020 Jun 1;5(6):709-713. doi: 10.1001/jamacardio.2020.0728.
- Perrot N, Valerio V, Moschetta D, Boekholdt SM, Dina C, Chen HY, Abner E, Martinsson A, Manikpurage HD, Rigade S, Capoulade R, Mass E, Clavel MA, Le Tourneau T, Messika-Zeitoun D, Wareham NJ, Engert JC, Polvani G, Pibarot P, Esko T, Smith JG, Mathieu P, Thanassoulis G, Schott JJ, Bosse Y, Camera M, Theriault S, Poggio P, Arsenault BJ. Genetic and In Vitro Inhibition of PCSK9 and Calcific Aortic Valve Stenosis. JACC Basic Transl Sci. 2020 Jul 1;5(7):649-661. doi: 10.1016/j.jacbts.2020.05.004. eCollection 2020 Jul.
- Rajamannan NM, Evans FJ, Aikawa E, Grande-Allen KJ, Demer LL, Heistad DD, Simmons CA, Masters KS, Mathieu P, O'Brien KD, Schoen FJ, Towler DA, Yoganathan AP, Otto CM. Calcific aortic valve disease: not simply a degenerative process: A review and agenda for research from the National Heart and Lung and Blood Institute Aortic Stenosis Working Group. Executive summary: Calcific aortic valve disease-2011 update. Circulation. 2011 Oct 18;124(16):1783-91. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.006767. No abstract available.
- Rajamannan NM, Subramaniam M, Springett M, Sebo TC, Niekrasz M, McConnell JP, Singh RJ, Stone NJ, Bonow RO, Spelsberg TC. Atorvastatin inhibits hypercholesterolemia-induced cellular proliferation and bone matrix production in the rabbit aortic valve. Circulation. 2002 Jun 4;105(22):2660-5. doi: 10.1161/01.cir.0000017435.87463.72.
- Weiss RM, Ohashi M, Miller JD, Young SG, Heistad DD. Calcific aortic valve stenosis in old hypercholesterolemic mice. Circulation. 2006 Nov 7;114(19):2065-9. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.634139. Epub 2006 Oct 30.
- Capoulade R, Cariou B. Editorial commentary: Lp(a) and calcific aortic valve stenosis: Direct LPA targeting or PCSK9-Lowering therapy? Trends Cardiovasc Med. 2021 Jul;31(5):312-314. doi: 10.1016/j.tcm.2020.06.009. Epub 2020 Jul 2. No abstract available.
- Poggio P, Songia P, Cavallotti L, Barbieri SS, Zanotti I, Arsenault BJ, Valerio V, Ferri N, Capoulade R, Camera M. PCSK9 Involvement in Aortic Valve Calcification. J Am Coll Cardiol. 2018 Dec 18;72(24):3225-3227. doi: 10.1016/j.jacc.2018.09.063. No abstract available.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Sydänsairaudet
- Sydän-ja verisuonitaudit
- Patologiset tilat, anatomiset
- Aorttaläppäsairaus
- Sydänläppäsairaudet
- Kammion ulosvirtauksen estäminen
- Aorttaläppästenoosi
- Ahtauma, patologinen
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- Antimetaboliitit
- Proteaasin estäjät
- Kolesterolia ehkäisevät aineet
- Hypolipideemiset aineet
- Lipidejä säätelevät aineet
- Seriiniproteinaasin estäjät
- Etsetimibi
- Hydroksimetyyliglutaryyli-CoA-reduktaasin estäjät
- PCSK9 estäjät
Muut tutkimustunnusnumerot
- EPISODE
- 2022-2-1052 (Muu apuraha/rahoitusnumero: Capital's Funds for Health Improvement and Research)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .