Efeito dos Inibidores de PCSK9 na Doença Calcífica da Válvula Aórtica (EPISODE)
Efeito dos Inibidores de PCSK9 na Doença da Válvula Aórtica Calcificada: um Estudo Prospectivo Randomizado e Controlado
A Estenose Aórtica Calcificada (EAC) pode causar eventos cardíacos adversos graves, mas atualmente não existe um medicamento eficaz que possa prevenir ou retardar a progressão da doença, a substituição da válvula aórtica ainda é a única terapia.
A epidemiologia do CAS mostra que está relacionado com o nível de Lp(a)、LDL-C e PCSK9. Vários estudos observacionais indicam que o uso de estatinas para diminuir o nível de LDL-C está associado à redução da incidência de CAS, mas nenhum Ensaio Randomizado de Controle (RCTs) mostra que as estatinas têm algum benefício na progressão ou resultado clínico da CAS, então os investigadores especularam que isso pode estar relacionado à redução limitada do LDL-C pela terapia com estatinas. O inibidor da proproteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) surgiu como um novo medicamento hipolipemiante. Com base no tratamento com estatina, pode reduzir ainda mais as concentrações de LDL-C e Lp(a) em 50% a 60% e 20% a 30%, respectivamente. Alguns estudos relatam que níveis plasmáticos elevados de PCSK9 estão relacionados a CAS e a mutação de perda de função PCSK9 R46L está associada a taxas mais baixas de CAS, e outros estudos observacionais descobriram que os inibidores de PCSK9 podem reduzir a incidência de CAS.
A pesquisa, com base na terapia com estatinas, pretende estudar o efeito dos inibidores de PCSK9 em retardar ou prevenir pacientes com CAS. Um total de 160 pacientes está planejado para ser selecionado para a presença de CAS que são confirmados por ecocardiografia, mas atualmente não necessitam de troca valvar, e com diagnóstico de hipercolesterolemia. Todos os pacientes foram acompanhados em 4 semanas、24 semanas、48 semanas e 96 semanas por no mínimo 2 anos. O endpoint primário é a mudança anual média na velocidade do jato aórtico. Os endpoints secundários incluem alteração média anual do escore de calcificação da válvula aórtica medida por tomografia computadorizada e eventos cardiovasculares adversos maiores (morte cardiovascular, acidente vascular cerebral não fatal ou infarto do miocárdio não fatal). Os resultados do estudo fornecerão novas ideias para o tratamento de pacientes com CAS e também fornecerão uma importante base teórica para a expansão das indicações clínicas dos inibidores de PCSK9 e a exploração de seus efeitos hipolipemiantes extra.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
O estudo é um estudo controlado randomizado, prospectivo, de centro único. Um total de 160 pacientes está planejado para ser selecionado para a presença de CAS que são confirmados por ecocardiografia, mas atualmente não necessitam de troca valvar, e com diagnóstico de hipercolesterolemia. Registre as informações iniciais do paciente, incluindo fatores de risco, lipídios no sangue e outros índices relacionados à sorologia. Os pacientes elegíveis foram divididos aleatoriamente em dois grupos, a saber, tratamento com inibidor de PCSK9 e estatina (grupo experimental) e tratamento apenas com estatina (grupo controle). Os pacientes do grupo experimental receberam inibidores de PCSK9 (140mg com Evolocumab ou 75mg com Alirocumab por via subcutânea a cada duas semanas) e terapia hipolipemiante intensiva convencional (Atorvastatina 40-80mg ou Rosuvastatina 20-40mg ou Atorvastatina 20mg+ Ezetimiba 10mg ou Rosuvastatina 10mg+ Ezetimiba 10mg) . Os pacientes do grupo controle foram tratados apenas com terapia hipolipemiante intensiva convencional.
Critérios de inclusão, incluindo:(1) pacientes com mais de 18 anos de idade com diagnóstico de estenose aórtica calcificada, velocidade do jato aórtico≥2m/s，<4m/s ou gradientes médios de pressão da válvula aórtica≥20mmHg，<40mmHg ou gradientes aórticos -velocidade do jato≥4m/s ou gradientes médios de pressão da válvula aórtica≥40mmHg na ecocardiografia, mas o paciente não apresenta sintomas e/ou sinais relacionados à estenose da válvula aórtica e o teste ergométrico é negativo. (2)Pacientes com risco cardiovascular moderado a muito alto requerem uso prolongado de estatina e após 2 semanas de terapia hipolipemiante intensiva, o nível de LDL-C ainda é superior a 1,8mmol/L e/ou L(a) >50mg/dL. Os critérios de exclusão eram esperados não manter o uso de inibidores de PCSK9 por cerca de 12 meses, potencial para engravidar sem contracepção, doença hepática ativa ou crônica, história de abuso de álcool ou drogas, estenose grave da válvula mitral (área da válvula mitral <1 cm2 ), regurgitação mitral ou aórtica grave, disfunção ventricular esquerda (fração de ejeção <35%), substituição planejada da válvula aórtica, intolerância a estatinas ou inibidores de PCSK9 e presença de marcapasso permanente ou cardiodesfibrilador.
O endpoint primário é a mudança anual média na velocidade do jato aórtico. Os endpoints secundários incluem alteração média anual do escore de calcificação da válvula aórtica medida por tomografia computadorizada e eventos cardiovasculares adversos maiores (morte cardiovascular, acidente vascular cerebral não fatal ou infarto do miocárdio não fatal).
Os pacientes elegíveis foram avaliados no início do estudo, 4 semanas、24 semanas、48 semanas e 96 semanas por um período mínimo de 2 anos. A avaliação clínica incluiu a avaliação do estado funcional e eventos adversos, e a análise bioquímica do sangue. Ecocardiografia e TC foram realizadas no início do estudo, na visita de 2 anos e antes da retirada do estudo.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Zhijian Wang
- Número de telefone: +8615711057972
- E-mail: zjwang1975@hotmail.com
Estude backup de contato
- Nome: Xiaoteng Ma
- Número de telefone: +8618810616459
- E-mail: maxiaotengai@163.com
Locais de estudo
-
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Beijing
-
Beijing, Beijing, China, 100000
- Recrutamento
- Beijing AnZhen Hospital, Capital Medical University
-
Contato:
- Zhijian Wang
-
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com mais de 18 anos de idade com diagnóstico de estenose aórtica calcificada, velocidade do jato aórtico≥2m/s，<4m/s ou gradientes médios de pressão da válvula aórtica≥20mmHg，<40mmHg, ou velocidade do jato aórtico≥4m/s ou gradientes pressóricos médios da valva aórtica ≥40mmHg no ecocardiograma, e o paciente não apresenta sintomas e/ou sinais relacionados à estenose da valva aórtica e o teste ergométrico é negativo.
- Pacientes com risco cardiovascular moderado a muito alto requerem uso prolongado de estatinas e após 2 semanas de terapia hipolipemiante intensiva convencional, o nível de LDL-C ainda é ≥1,8mmol/L e/ou L(a)>50mg/dL.
Critério de exclusão:
- Não consegue manter o uso de inibidores de PCSK9 por cerca de 12 meses
- Potencial para engravidar sem contracepção
- Doença hepática ativa ou crônica
- Histórico de abuso de álcool ou drogas
- Estenose grave da válvula mitral (área da válvula mitral <1 cm2)
- Regurgitação mitral ou aórtica grave
- Disfunção ventricular esquerda (fração de ejeção <35%),
- Substituição planejada da válvula aórtica
- Intolerância a estatinas ou inibidores de PCSK9
- A presença de marcapasso permanente ou cardiodesfibrilador.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Tratamento com inibidores da PCSK9 e terapia hipolipemiante convencional baseada em estatinas
Os pacientes do grupo experimental são tratados com inibidores de PCSK9 (140 mg com Evolocumabe ou 75 mg com Alirocumabe ou 150 mg com Tafolecimabe por via subcutânea a cada duas semanas) e terapia hipolipemiante convencional baseada em estatinas (atorvastatina 20-40 mg qd com ou sem ezetimiba 10 mg qd, ou rosuvastatina 10-20mg qd com ou sem ezetimiba 10mg qd).
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Os pacientes do grupo experimental são tratados com inibidores de PCSK9 (140 mg com Evolocumabe ou 75 mg com Alirocumabe ou 150 mg com Tafolecimabe por via subcutânea a cada duas semanas) e terapia hipolipemiante convencional baseada em estatinas (atorvastatina 20-40 mg qd com ou sem ezetimiba 10 mg qd, ou rosuvastatina 10-20mg qd com ou sem ezetimiba 10mg qd).
Outros nomes:
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Outro: Tratamento apenas com terapia hipolipemiante convencional baseada em estatinas
Os pacientes do grupo controle são tratados apenas com terapia hipolipemiante convencional baseada em estatinas (atorvastatina 20-40 mg qd com ou sem ezetimiba 10 mg qd, ou rosuvastatina 10-20 mg qd com ou sem ezetimiba 10 mg qd).
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Os pacientes do grupo controle são tratados apenas com terapia hipolipemiante convencional baseada em estatinas (atorvastatina 20-40 mg qd com ou sem ezetimiba 10 mg qd, ou rosuvastatina 10-20 mg qd com ou sem ezetimiba 10 mg qd).
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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A mudança média anual no pico da velocidade do jato aórtico
Prazo: Até 24 meses
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O pico de velocidade do jato aórtico é medido por ecocardiografia.
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Até 24 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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A mudança média anual na área da válvula aórtica
Prazo: Até 24 meses
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A área valvar aórtica é medida por ecocardiografia.
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Até 24 meses
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A alteração média anual na pontuação de calcificação da válvula aórtica
Prazo: Até 24 meses
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O escore de calcificação da válvula aórtica é medido por tomografia computadorizada cardíaca sem contraste.
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Até 24 meses
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Cirurgia de válvula cardíaca
Prazo: Até 24 meses
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Implante de válvula aórtica transcateter ou substituição cirúrgica da válvula aórtica
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Até 24 meses
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Mudança nas pontuações de qualidade de vida
Prazo: Até 24 meses
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A mudança nos escores de qualidade de vida é avaliada com o uso da escala EQ-5D-3L
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Até 24 meses
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Pontos finais de segurança
Prazo: Até 24 meses
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Morte por todas as causas ou eventos cardiovasculares
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Até 24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Zhijian Wang, Beijing Anzhen Hospital
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Lindman BR, Clavel MA, Mathieu P, Iung B, Lancellotti P, Otto CM, Pibarot P. Calcific aortic stenosis. Nat Rev Dis Primers. 2016 Mar 3;2:16006. doi: 10.1038/nrdp.2016.6.
- Smith JG, Luk K, Schulz CA, Engert JC, Do R, Hindy G, Rukh G, Dufresne L, Almgren P, Owens DS, Harris TB, Peloso GM, Kerr KF, Wong Q, Smith AV, Budoff MJ, Rotter JI, Cupples LA, Rich S, Kathiresan S, Orho-Melander M, Gudnason V, O'Donnell CJ, Post WS, Thanassoulis G; Cohorts for Heart and Aging Research in Genetic Epidemiology (CHARGE) Extracoronary Calcium Working Group. Association of low-density lipoprotein cholesterol-related genetic variants with aortic valve calcium and incident aortic stenosis. JAMA. 2014 Nov 5;312(17):1764-71. doi: 10.1001/jama.2014.13959.
- Thanassoulis G, Campbell CY, Owens DS, Smith JG, Smith AV, Peloso GM, Kerr KF, Pechlivanis S, Budoff MJ, Harris TB, Malhotra R, O'Brien KD, Kamstrup PR, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A, Allison MA, Aspelund T, Criqui MH, Heckbert SR, Hwang SJ, Liu Y, Sjogren M, van der Pals J, Kalsch H, Muhleisen TW, Nothen MM, Cupples LA, Caslake M, Di Angelantonio E, Danesh J, Rotter JI, Sigurdsson S, Wong Q, Erbel R, Kathiresan S, Melander O, Gudnason V, O'Donnell CJ, Post WS; CHARGE Extracoronary Calcium Working Group. Genetic associations with valvular calcification and aortic stenosis. N Engl J Med. 2013 Feb 7;368(6):503-12. doi: 10.1056/NEJMoa1109034.
- Cowell SJ, Newby DE, Prescott RJ, Bloomfield P, Reid J, Northridge DB, Boon NA; Scottish Aortic Stenosis and Lipid Lowering Trial, Impact on Regression (SALTIRE) Investigators. A randomized trial of intensive lipid-lowering therapy in calcific aortic stenosis. N Engl J Med. 2005 Jun 9;352(23):2389-97. doi: 10.1056/NEJMoa043876.
- Chan KL, Teo K, Dumesnil JG, Ni A, Tam J; ASTRONOMER Investigators. Effect of Lipid lowering with rosuvastatin on progression of aortic stenosis: results of the aortic stenosis progression observation: measuring effects of rosuvastatin (ASTRONOMER) trial. Circulation. 2010 Jan 19;121(2):306-14. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.900027. Epub 2010 Jan 4.
- Rossebo AB, Pedersen TR, Boman K, Brudi P, Chambers JB, Egstrup K, Gerdts E, Gohlke-Barwolf C, Holme I, Kesaniemi YA, Malbecq W, Nienaber CA, Ray S, Skjaerpe T, Wachtell K, Willenheimer R; SEAS Investigators. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med. 2008 Sep 25;359(13):1343-56. doi: 10.1056/NEJMoa0804602. Epub 2008 Sep 2.
- Bergmark BA, O'Donoghue ML, Murphy SA, Kuder JF, Ezhov MV, Ceska R, Gouni-Berthold I, Jensen HK, Tokgozoglu SL, Mach F, Huber K, Gaciong Z, Lewis BS, Schiele F, Jukema JW, Pedersen TR, Giugliano RP, Sabatine MS. An Exploratory Analysis of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Inhibition and Aortic Stenosis in the FOURIER Trial. JAMA Cardiol. 2020 Jun 1;5(6):709-713. doi: 10.1001/jamacardio.2020.0728.
- Perrot N, Valerio V, Moschetta D, Boekholdt SM, Dina C, Chen HY, Abner E, Martinsson A, Manikpurage HD, Rigade S, Capoulade R, Mass E, Clavel MA, Le Tourneau T, Messika-Zeitoun D, Wareham NJ, Engert JC, Polvani G, Pibarot P, Esko T, Smith JG, Mathieu P, Thanassoulis G, Schott JJ, Bosse Y, Camera M, Theriault S, Poggio P, Arsenault BJ. Genetic and In Vitro Inhibition of PCSK9 and Calcific Aortic Valve Stenosis. JACC Basic Transl Sci. 2020 Jul 1;5(7):649-661. doi: 10.1016/j.jacbts.2020.05.004. eCollection 2020 Jul.
- Rajamannan NM, Evans FJ, Aikawa E, Grande-Allen KJ, Demer LL, Heistad DD, Simmons CA, Masters KS, Mathieu P, O'Brien KD, Schoen FJ, Towler DA, Yoganathan AP, Otto CM. Calcific aortic valve disease: not simply a degenerative process: A review and agenda for research from the National Heart and Lung and Blood Institute Aortic Stenosis Working Group. Executive summary: Calcific aortic valve disease-2011 update. Circulation. 2011 Oct 18;124(16):1783-91. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.006767. No abstract available.
- Rajamannan NM, Subramaniam M, Springett M, Sebo TC, Niekrasz M, McConnell JP, Singh RJ, Stone NJ, Bonow RO, Spelsberg TC. Atorvastatin inhibits hypercholesterolemia-induced cellular proliferation and bone matrix production in the rabbit aortic valve. Circulation. 2002 Jun 4;105(22):2660-5. doi: 10.1161/01.cir.0000017435.87463.72.
- Weiss RM, Ohashi M, Miller JD, Young SG, Heistad DD. Calcific aortic valve stenosis in old hypercholesterolemic mice. Circulation. 2006 Nov 7;114(19):2065-9. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.634139. Epub 2006 Oct 30.
- Capoulade R, Cariou B. Editorial commentary: Lp(a) and calcific aortic valve stenosis: Direct LPA targeting or PCSK9-Lowering therapy? Trends Cardiovasc Med. 2021 Jul;31(5):312-314. doi: 10.1016/j.tcm.2020.06.009. Epub 2020 Jul 2. No abstract available.
- Poggio P, Songia P, Cavallotti L, Barbieri SS, Zanotti I, Arsenault BJ, Valerio V, Ferri N, Capoulade R, Camera M. PCSK9 Involvement in Aortic Valve Calcification. J Am Coll Cardiol. 2018 Dec 18;72(24):3225-3227. doi: 10.1016/j.jacc.2018.09.063. No abstract available.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças cardíacas
- Doenças cardiovasculares
- Condições Patológicas, Anatômicas
- Doença da Valva Aórtica
- Doenças das válvulas cardíacas
- Obstrução do Fluxo Ventricular
- Estenose da Válvula Aórtica
- Constrição Patológica
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- Antimetabólitos
- Inibidores de Protease
- Agentes Anticolesterêmicos
- Agentes Hipolipidêmicos
- Agentes Reguladores Lipídicos
- Inibidores de Serina Proteinase
- Ezetimiba
- Inibidores da hidroximetilglutaril-CoA redutase
- Inibidores de PCSK9
Outros números de identificação do estudo
- EPISODE
- 2022-2-1052 (Número de outro subsídio/financiamento: Capital's Funds for Health Improvement and Research)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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