Rifapentiini ja isoniatsidi tuberkuloosin ehkäisevä hoito (3HP) lapsille, jotka saavat dolutegraviiripohjaista antiretroviraalista hoitoa (DOLPHIN KIDS) (DOLPHIN KIDS)

Ryhmä 1a (n = 15): 15 osallistujaa, jotka ovat iältään 2–17-vuotiaita, ovat vähentäneet viruskuormitusta ja saavat dolutegraviirin painoon perustuvan annoksen kerran päivässä kahden nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjän (NRTI) kanssa päivinä 1-28. Dolutegraviirin puoliintensiivinen farmakokineettinen (PK) näytteenotto suoritetaan päivänä 28. Osallistujat aloittavat dolutegraviirin kahdesti päivässä ja saavat kerran viikossa rifapentiiniä (RPT) ja isoniatsidia (INH) (3HP) 12 kokonaisannoksella päivästä 29 alkaen. Puoliintensiivinen PK-näytteenotto dolutegraviiria varten suoritetaan päivänä 46 (3 päivää kolmannen HP-annoksen jälkeen). Ylimääräiset harvat PK-näytteet dolutegraviiria varten (minimipitoisuudet (CT)) suoritetaan päivinä 44 ja 48. Puoliintensiivinen PK-näytteenotto RPT:tä varten suoritetaan päivänä 78. Isoniatsidille ei tehdä PK-arviointeja, koska se on hyvin tutkittu lääke lapsille. VL mitataan lähtötasolla (viikko 0) ja viikolla 7 (3 3HP-annoksen jälkeen) ja viikolla 24 (8 viikkoa viimeisen 3HP-annoksen jälkeen). Turvalaboratoriot (täydellinen verenkuva (CBC), urea ja elektrolyytit (U&E), kreatiniini- ja maksan toimintakokeet (LFT)) hankitaan lähtötilanteessa (viikko 0) ja viikoilla 4, 7, 12, 16, 20 ja 24.

Välianalyysi tehdään, kun kaikki ryhmän 1a osallistujat ovat suorittaneet 7 viikon puoliintensiivisen PK-käynnin (HP viikko 3). Ilmoittautuminen ryhmään 2a (mutta ei ryhmään 1b) alkaa, kun tämä välianalyysi on valmis. Ilmoittautumista ryhmään 1b ei keskeytetä tämän välianalyysin aikana. Välianalyysissä arvioidaan PK-, turvallisuus- ja VL-tiedot. PK-tiedot mallinnetaan sen arvioimiseksi, onko tarkoituksenmukaista tutkia kerran päivässä tapahtuvaa DTG-annostusta annettaessa samanaikaisesti 3HP:tä. Seuraavat 30-45 osallistujaa, iältään 2-17 vuotta ryhmässä 2a, saavat vastaavasti kahdesti tai kerran päivässä DTG-annoksen riippuen PK-mallinnuksen tuloksista.

Ryhmä 1b (n=8): Kaikki alle 2-vuotiaat osallistujat, joilla on vähentynyt viruskuorma, ottavat dolutegraviirin painoon perustuvan annoksen kerran päivässä kahden nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjän (NRTI) kanssa päivinä 1-28. Puoliintensiivinen PK-näytteenotto dolutegraviirin varalta suoritetaan päivänä 28. Osallistujat aloittavat dolutegraviirin kahdesti päivässä ja saavat kerran viikossa HP:n 12 kokonaisannoksella päivästä 29 alkaen. Puoliintensiivinen PK-näytteenotto dolutegraviiria varten suoritetaan päivänä 46 (3 päivää kolmannen HP-annoksen jälkeen). Ylimääräiset harvat PK-näytteet dolutegraviiria varten (minimipitoisuudet (CT)) suoritetaan päivinä 44 ja 48. Puoliintensiivinen PK-näytteenotto RPT:tä varten suoritetaan päivänä 78. Isoniatsidille ei tehdä PK-arviointeja, koska se on hyvin tutkittu lääke lapsille. VL mitataan lähtötilanteessa (viikko 0) ja viikoilla 7 ja 24. Turvalaboratoriot (täydellinen verenkuva (CBC), urea ja elektrolyytit (U&E), kreatiniini- ja maksan toimintakokeet (LFT)) hankitaan lähtötilanteessa (viikko 0) ja viikoilla 4, 7, 12, 16, 20 ja 24 .

Välianalyysi tehdään, kun kaikki ryhmän 1b osallistujat ovat suorittaneet 7 viikon puoliintensiivisen PK-käynnin (HP viikko 3). Ilmoittautuminen ryhmään 2b (mutta ei ryhmään 2a) alkaa, kun tämä välianalyysi on valmis. Ilmoittautumista ryhmään 2a ei keskeytetä tämän välianalyysin aikana. Välianalyysissä arvioidaan PK-, turvallisuus- ja VL-tiedot. PK-tiedot mallinnetaan sen arvioimiseksi, onko tarkoituksenmukaista tutkia kerran päivässä tapahtuvaa DTG-annostusta annettaessa samanaikaisesti 3HP:tä. Seuraavat 16-24 osallistujaa ryhmässä 2b saavat vastaavasti kahdesti tai kerran päivässä DTG-annoksen riippuen populaation PK-mallinnuksen tuloksista tässä väliryhmässä.

Ryhmä 1b voi esiintyä rinnakkain ryhmän 1a kanssa tai ei. Tämä riippuu 2-vuotiaille ja sitä nuoremmille lapsille tarkoitetun 3HP:n annostuksen ja lapsiystävällisen formulaation saatavuudesta.

Ryhmä 2a (n = 45 tai 30): Jos jatkamme 2–17-vuotiaiden lasten kerran vuorokauden DTG:n arviointia 3HP:llä, mukaan otetaan lisäksi 45 osallistujaa, joilla on estynyt viruskuorma. Siinä tapauksessa, että arvioimme DTG-annostusta kahdesti päivässä 3HP:llä, mukaan otetaan 30 lisähenkilöä, joilla on estynyt viruskuorma. Molemmat ryhmät ottavat dolutegraviiria kerran päivässä päivinä 1-28 (viikot 1-4). Päivänä 28 suoritetaan puoliintensiivinen PK-näytteenotto dolutegraviirin varalta (ennen HP-annosta). Päivänä 29 (viikolla 5) osallistujat joko jatkavat DTG:n ottamista kerran päivässä tai heidän päivittäisen painoon perustuvan DTG-annoksensa nostetaan kahteen kertaan päivässä (ryhmän 1a tietojen perusteella) ja ensimmäiseen 12 HP:n viikoittaisesta painoon perustuvasta HP:sta. annokset tarjotaan. Puoliintensiivinen PK-näytteenotto DTG:tä varten suoritetaan päivänä 46 (2-4 päivää kolmannen HP-annoksen jälkeen). Ylimääräiset harvat PK-näytteet dolutegraviiria varten (minimipitoisuudet (CT)) suoritetaan päivinä 44 ja 48. Puoliintensiivinen PK-näytteenotto RPT:tä varten suoritetaan päivänä 78. Viruskuorma mitataan lähtötilanteessa (seulonta, viikko 0) ja viikoilla 7 ja 24. Turvalaboratoriot (täydellinen verenkuva (CBC), urea ja elektrolyytit (U&E) sekä kreatiniini- ja maksan toimintakokeet (LFT)) hankitaan lähtötilanteessa (seulonta, viikko 0) ja viikoilla 4, 7, 12, 16, 20 ja 24. Analyysi suoritetaan, kun 30 osallistujaa, kun kyseessä on DTG-annostus kahdesti päivässä, tai 45 osallistujaa, jos DTG-annostus annetaan kerran päivässä, ovat kaikki suorittaneet viikon 24 käynnin.

Ryhmä 2a syntyy ryhmän 1a välitulosten jälkeen, mutta voi jatkua ilman ryhmän 1b tuloksia.

Ryhmä 2b (n = 24 tai 16): Jos jatkamme alle 2-vuotiaiden lasten DTG:n arvioimista kerran päivässä 3HP:llä, mukaan otetaan lisäksi 24 osallistujaa, joilla on estynyt viruskuorma. Siinä tapauksessa, että arvioimme DTG-annostusta kahdesti vuorokaudessa 3HP:llä, mukaan otetaan lisäksi 16 alle 2-vuotiasta osallistujaa, joilla on estynyt viruskuorma. Molemmat ryhmät ottivat dolutegraviiria kerran päivässä päivinä 1-28 (viikot 1-4). Päivänä 28 suoritetaan puoliintensiivinen PK-näytteenotto dolutegraviirin varalta (ennen HP-annosta). Päivänä 29 (viikolla 5) osallistujat joko jatkavat DTG:n ottamista kerran päivässä tai heidän päivittäisen painoon perustuvan DTG-annoksensa nostetaan kahdesti päivässä (ryhmien 1a ja 1b tietojen perusteella) ja ensimmäiseen 12 HP:n viikoittaisesta painosta. -pohjaisia ​​HP-annoksia tarjotaan. Puoliintensiivinen PK-näytteenotto DTG:tä varten suoritetaan päivänä 46 (3 päivää kolmannen HP-annoksen jälkeen). Ylimääräiset harvat PK-näytteet dolutegraviiria varten (minimipitoisuudet (CT)) suoritetaan päivinä 44 ja 48. Puoliintensiivinen PK-näytteenotto RPT:tä varten suoritetaan päivänä 78. Viruskuorma mitataan lähtötilanteessa (seulonta, viikko 0) ja viikoilla 7 ja 24. Turvalaboratoriot (täydellinen verenkuva (CBC), urea ja elektrolyytit (U&E) sekä kreatiniini- ja maksan toimintakokeet (LFT)) hankitaan lähtötilanteessa (seulonta, viikko 0) ja viikoilla 4, 7, 12, 16, 20 ja 24. Analyysi suoritetaan, kun 16 osallistujaa, kun kyseessä on DTG-annostus kahdesti päivässä, tai 24 osallistujaa, jos DTG-annostelu tapahtuu kerran päivässä, ovat kaikki suorittaneet viikon 24 käynnin.

Ryhmä 2b seuraa ryhmää 1b ja saattaa esiintyä rinnakkain ryhmän 2a kanssa. Tämä riippuu 2-vuotiaille ja sitä nuoremmille lapsille tarkoitetun 3HP:n annostuksen ja lapsiystävällisen formulaation saatavuudesta.