Противотуберкулезная профилактическая терапия рифапентином и изониазидом (3HP) для детей, получающих антиретровирусное лечение на основе долутегравира (DOLPHIN KIDS) (DOLPHIN KIDS)

Группа 1a (n=15): 15 участников в возрасте от 2 до 17 лет будут иметь подавленную вирусную нагрузку и принимать дозу долутегравира в зависимости от веса один раз в день с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) с 1 по 28 дни. Полуинтенсивный фармакокинетический (ФК) отбор проб долутегравира будет проводиться на 28-й день. Участники начинают принимать долутегравир два раза в день и будут получать один раз в неделю рифапентин (RPT) и изониазид (INH) (3HP) в общей сложности 12 доз, начиная с 29-го дня. Полуинтенсивный отбор проб фармакокинетики долутегравира будет проводиться на 46-й день (через 3 дня после введения 3-й дозы HP). Дополнительные разреженные пробы фармакокинетики долутегравира (минимальные концентрации (CT)) будут выполняться на 44-й и 48-й дни. Полуинтенсивный отбор проб ФК для RPT будет выполнен на 78-й день. Оценка фармакокинетики изониазида не проводится, поскольку это хорошо изученный препарат у детей. ВН будет измеряться на исходном уровне (неделя 0), на 7-й неделе (после 3 доз 3HP) и на 24-й неделе (8 недель после последней дозы 3HP). Лабораторные анализы безопасности (общий анализ крови (CBC), мочевина и электролиты (U&E), креатинин и тесты функции печени (LFT)) будут получены на исходном уровне (неделя 0), а также через 4, 7, 12, 16, 20 и 24.

Промежуточный анализ будет проведен, когда все участники группы 1a завершат 7-недельный полуинтенсивный ФК визит (3-я неделя HP). Зачисление в группу 2a (но не в группу 1b) начнется после завершения этого промежуточного анализа. Зачисление в группу 1b не будет приостановлено во время этого промежуточного анализа. В ходе промежуточного анализа будут оцениваться данные о фармакокинетике, безопасности и ВН. Данные фармакокинетики будут смоделированы для оценки целесообразности изучения дозировки DTG один раз в сутки с одновременным введением 3HP. Последующие 30-45 участников в возрасте от 2 до 17 лет в группе 2a будут получать дозу DTG дважды или один раз в день, соответственно, в зависимости от результатов моделирования фармакокинетики.

Группа 1b (n=8): все участники в возрасте до 2 лет с подавленной вирусной нагрузкой будут принимать дозу долутегравира в зависимости от веса один раз в день с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) с 1 по 28 дни. Полуинтенсивный отбор проб фармакокинетики долутегравира будет проводиться на 28-й день. Участники начинают принимать долутегравир два раза в день и будут получать HP один раз в неделю для 12 общих доз, начиная с 29-го дня. Полуинтенсивный отбор проб фармакокинетики долутегравира будет проводиться на 46-й день (через 3 дня после введения 3-й дозы HP). Дополнительные разреженные пробы фармакокинетики долутегравира (минимальные концентрации (CT)) будут выполняться на 44-й и 48-й дни. Полуинтенсивный отбор проб ФК для RPT будет выполнен на 78-й день. Оценка фармакокинетики изониазида не проводится, поскольку это хорошо изученный препарат у детей. ВН будет измеряться на исходном уровне (0-я неделя), а также на 7-й и 24-й неделях. Лабораторные анализы безопасности (общий анализ крови (CBC), мочевина и электролиты (U&E), креатинин и тесты функции печени (LFT)) будут получены на исходном уровне (неделя 0), а также на 4, 7, 12, 16, 20 и 24 неделях. .

Промежуточный анализ будет проведен, когда все участники группы 1b завершат 7-недельный полуинтенсивный ФК визит (3-я неделя HP). Зачисление в группу 2b (но не в группу 2a) начнется после завершения этого промежуточного анализа. Зачисление в группу 2а не будет приостановлено во время этого промежуточного анализа. Промежуточный анализ позволит оценить данные о фармакокинетике, безопасности и ВН. Данные фармакокинетики будут смоделированы для оценки целесообразности изучения дозировки DTG один раз в сутки с одновременным введением 3HP. Последующие 16-24 участника группы 2b будут получать дозу DTG дважды или один раз в день, соответственно, в зависимости от результатов моделирования популяционной фармакокинетики в этой промежуточной группе.

Группа 1б может возникать параллельно с Группой 1а, а может и не возникать. Это зависит от наличия дозировки и удобной для детей формы 3HP у детей в возрасте 2 лет и младше.

Группа 2а (n = 45 или 30): в случае, если мы продолжим оценку DTG один раз в день с 3HP у детей в возрасте 2-17 лет, будут зарегистрированы дополнительные 45 участников с подавленной вирусной нагрузкой. В случае, если мы приступим к оценке дозы DTG два раза в день с помощью 3HP, будут зарегистрированы дополнительные 30 участников с подавленной вирусной нагрузкой. Обе группы будут принимать долутегравир один раз в день с 1 по 28 день (1-4 недели). На 28-й день будет проведен полуинтенсивный фармакокинетический отбор долутегравира (до любой дозы HP). На 29-й день (неделя 5) участники либо продолжат принимать один раз в день DTG, либо их дневная доза DTG, основанная на весе, будет увеличена до двух раз в день (на основе данных группы 1a) и первой из 12 недель HP, основанных на весе. дозы будут предоставлены. Полуинтенсивный отбор проб фармакокинетики на DTG будет проводиться на 46-й день (через 2-4 дня после третьей дозы HP). Дополнительные разреженные пробы фармакокинетики долутегравира (минимальные концентрации (CT)) будут выполняться на 44-й и 48-й дни. Полуинтенсивный отбор проб ФК для RPT будет выполнен на 78-й день. Вирусная нагрузка будет измеряться на исходном уровне (скрининг, 0-я неделя), а также на 7-й и 24-й неделях. Лабораторные анализы безопасности (общий анализ крови (CBC), мочевина и электролиты (U&E), а также креатинин и тесты функции печени (LFT)) будут получены на исходном уровне (скрининг, неделя 0) и через недели 4, 7, 12, 16, 20 и 24. Анализ будет проведен, когда 30 участников в случае приема DTG два раза в день или 45 участников в случае приема DTG один раз в день завершат визит на 24-й неделе.

Группа 2а будет проводиться после промежуточных результатов группы 1а, но может продолжаться без результатов группы 1б.

Группа 2b (n = 24 или 16): в случае, если мы продолжим оценку один раз в день DTG с 3HP у детей в возрасте до 2 лет, будут зарегистрированы дополнительные 24 участника с подавленной вирусной нагрузкой. В случае, если мы продолжим оценку дозы DTG два раза в день с 3HP, будут зарегистрированы дополнительные 16 участников в возрасте до 2 лет с подавленной вирусной нагрузкой. Обе группы принимали долутегравир один раз в день с 1 по 28 день (1-4 недели). На 28-й день будет проведен полуинтенсивный фармакокинетический отбор долутегравира (до любой дозы HP). На 29-й день (5-я неделя) участники либо продолжат принимать DTG один раз в день, либо их ежедневная доза DTG, основанная на весе, будет увеличена до двух раз в день (на основе данных группы 1a и группы 1b) и первой из 12 недельных недельных весов HP. будут предоставлены дозы на основе HP. Полуинтенсивный отбор проб фармакокинетики на DTG будет проводиться на 46-й день (через 3 дня после третьей дозы HP). Дополнительные разреженные пробы фармакокинетики долутегравира (минимальные концентрации (CT)) будут выполняться на 44-й и 48-й дни. Полуинтенсивный отбор проб ФК для RPT будет выполнен на 78-й день. Вирусная нагрузка будет измеряться на исходном уровне (скрининг, 0-я неделя), а также на 7-й и 24-й неделях. Лабораторные анализы безопасности (общий анализ крови (CBC), мочевина и электролиты (U&E), а также креатинин и тесты функции печени (LFT)) будут получены на исходном уровне (скрининг, неделя 0) и через недели 4, 7, 12, 16, 20 и 24. Анализ будет проведен, когда 16 участников в случае введения дозы DTG два раза в день или 24 участника в случае введения дозы DTG один раз в день завершат визит на 24-й неделе.

Группа 2b будет следовать за Группой 1b и может происходить параллельно с Группой 2а, а может и не происходить. Это зависит от наличия дозировки и удобной для детей формы 3HP у детей в возрасте 2 лет и младше.