Rifapentine en Isoniazide tbc-preventieve therapie (3HP) voor kinderen die dolutegravir-gebaseerde antiretrovirale behandeling gebruiken (DOLPHIN KIDS) (DOLPHIN KIDS)

Groep 1a (n=15): 15 deelnemers in de leeftijd van 2-17 jaar hebben een onderdrukte virale belasting en nemen van dag 1-28 een op gewicht gebaseerde dosering van dolutegravir eenmaal daags met twee nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's). Semi-intensieve farmacokinetische (PK) bemonstering voor dolutegravir zal worden uitgevoerd op dag 28. Deelnemers starten tweemaal daags dolutegravir en krijgen eenmaal per week rifapentine (RPT) en isoniazide (INH) (3HP) voor in totaal 12 doses vanaf dag 29. Semi-intensieve PK-monstername voor dolutegravir zal worden uitgevoerd op dag 46 (3 dagen na de 3e dosis HP). Op dag 44 en 48 zal een aanvullende schaarse PK-bemonstering voor dolutegravir (dalconcentraties (CT)) worden uitgevoerd. Semi-intensieve PK-bemonstering voor RPT zal worden uitgevoerd op dag 78. PK-beoordelingen zullen niet worden uitgevoerd voor isoniazide, aangezien het een goed bestudeerd medicijn is bij kinderen. VL zal worden gemeten bij baseline (week 0) en week 7 (na 3 doses van 3HP) en week 24 (8 weken na de laatste dosis van 3HP). Veiligheidslaboratoria (volledig bloedbeeld (CBC), ureum en elektrolyten (U&E), creatinine en leverfunctietesten (LFT)) zullen worden verkregen bij aanvang (week 0) en weken 4, 7, 12, 16, 20 en weken 24.

Tussentijdse analyse vindt plaats wanneer alle groep 1a-deelnemers het 7 weken durende semi-intensieve PK-bezoek (HP week 3) hebben voltooid. De inschrijving in groep 2a (maar niet in groep 1b) gaat in zodra deze tussentijdse analyse is afgerond. Tijdens deze tussentijdse analyse wordt de inschrijving in groep 1b niet gepauzeerd. De tussentijdse analyse zal PK-, veiligheids- en VL-gegevens beoordelen. PK-gegevens zullen worden gemodelleerd om de geschiktheid te beoordelen van het bestuderen van eenmaal daagse DTG-dosering met gelijktijdige toediening van 3HP. De daaropvolgende 30-45 deelnemers in de leeftijd van 2-17 jaar in groep 2a zullen respectievelijk tweemaal of eenmaal daags DTG krijgen, afhankelijk van de PK-modelleringsresultaten.

Groep 1b (n=8): Alle deelnemers jonger dan 2 jaar met een onderdrukte virale last krijgen van dag 1-28 een op gewicht gebaseerde dosering van dolutegravir met twee nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's). Semi-intensieve PK-monstername voor dolutegravir zal worden uitgevoerd op dag 28. Deelnemers starten tweemaal daags dolutegravir en krijgen vanaf dag 29 eenmaal per week HP voor in totaal 12 doses. Semi-intensieve PK-monstername voor dolutegravir zal worden uitgevoerd op dag 46 (3 dagen na de 3e dosis HP). Op dag 44 en 48 zal een aanvullende schaarse PK-bemonstering voor dolutegravir (dalconcentraties (CT)) worden uitgevoerd. Semi-intensieve PK-bemonstering voor RPT zal worden uitgevoerd op dag 78. PK-beoordelingen zullen niet worden uitgevoerd voor isoniazide, aangezien het een goed bestudeerd medicijn is bij kinderen. VL wordt gemeten bij baseline (week 0) en in week 7 en 24. Veiligheidslaboratoria (volledig bloedbeeld (CBC), ureum en elektrolyten (U&E), creatinine en leverfunctietesten (LFT)) zullen worden verkregen bij baseline (week 0) en in weken 4, 7, 12, 16, 20 en 24 .

Tussentijdse analyse vindt plaats wanneer alle deelnemers van Groep 1b het 7 weken durende semi-intensieve PK-bezoek hebben voltooid (HP week 3). De inschrijving in groep 2b (maar niet in groep 2a) gaat in zodra deze tussentijdse analyse is afgerond. Tijdens deze tussentijdse analyse wordt de inschrijving in groep 2a niet gepauzeerd. Tussentijdse analyse zal PK-, veiligheids- en VL-gegevens beoordelen. PK-gegevens zullen worden gemodelleerd om de geschiktheid te beoordelen van het bestuderen van eenmaal daagse DTG-dosering met gelijktijdige toediening van 3HP. De daaropvolgende 16-24 deelnemers in groep 2b zullen tweemaal of eenmaal daags DTG krijgen, respectievelijk, afhankelijk van de resultaten van populatie-PK-modellering in deze tussentijdse groep.

Groep 1b kan al dan niet parallel optreden met groep 1a. Dit is afhankelijk van de beschikbaarheid van de dosering en een kindvriendelijke formulering voor 3HP bij kinderen van 2 jaar en jonger.

Groep 2a (n=45 of 30): In het geval dat we doorgaan met het evalueren van eenmaal daagse DTG met 3HP bij kinderen van 2-17 jaar oud, zullen nog eens 45 deelnemers met onderdrukte virale belasting worden ingeschreven. In het geval dat we doorgaan met het evalueren van tweemaal daagse DTG-dosering met 3HP, worden nog eens 30 deelnemers met onderdrukte virale lading ingeschreven. Beide groepen zullen dolutegravir eenmaal daags innemen van dag 1-28 (week 1-4). Op dag 28 wordt een semi-intensieve PK-bemonstering voor dolutegravir uitgevoerd (voorafgaand aan een HP-dosis). Op dag 29 (week 5) blijven deelnemers eenmaal daags DTG innemen of wordt hun dagelijkse op gewicht gebaseerde DTG-dosis verhoogd tot tweemaal daags (op basis van gegevens van groep 1a) en de eerste van de 12 HP wekelijkse op gewicht gebaseerde HP doses worden verstrekt. Semi-intensieve PK-bemonstering voor DTG zal worden uitgevoerd op dag 46 (2-4 dagen na de derde HP-dosis). Op dag 44 en 48 zal een aanvullende schaarse PK-bemonstering voor dolutegravir (dalconcentraties (CT)) worden uitgevoerd. Semi-intensieve PK-bemonstering voor RPT zal worden uitgevoerd op dag 78. De virale belasting wordt gemeten bij baseline (screening, week 0) en in week 7 en 24. Veiligheidslaboratoria (volledig bloedbeeld (CBC), ureum en elektrolyten (U&E) en creatinine- en leverfunctietesten (LFT)) zullen worden verkregen bij aanvang (screening, week 0) en weken 4, 7, 12, 16, 20 en 24. De analyse vindt plaats wanneer 30 deelnemers, in het geval van tweemaal daagse DTG-dosering, of 45 deelnemers, in het geval van eenmaal daagse DTG-dosering, het bezoek in week 24 hebben voltooid.

Groep 2a volgt op tussentijdse resultaten uit Groep 1a, maar kan doorgaan zonder resultaten uit Groep 1b.

Groep 2b (n=24 of 16): In het geval dat we doorgaan met het eenmaal daags evalueren van DTG met 3HP bij kinderen jonger dan 2 jaar, zullen er 24 extra deelnemers met onderdrukte virale belasting worden ingeschreven. In het geval dat we doorgaan met het evalueren van tweemaal daagse DTG-dosering met 3HP, zullen nog eens 16 deelnemers jonger dan 2 jaar met onderdrukte virale belasting worden ingeschreven. Beide groepen zouden dolutegravir eenmaal daags innemen van dag 1-28 (week 1-4). Op dag 28 wordt een semi-intensieve PK-bemonstering voor dolutegravir uitgevoerd (voorafgaand aan een HP-dosis). Op dag 29 (week 5) blijven de deelnemers eenmaal daags DTG innemen of wordt hun dagelijkse op gewicht gebaseerde DTG-dosis verhoogd tot tweemaal daags (gebaseerd op gegevens van groep 1a en groep 1b) en de eerste van de 12 HP wekelijkse gewichtsdosis -gebaseerde HP-doses worden verstrekt. Semi-intensieve PK-bemonstering voor DTG zal worden uitgevoerd op dag 46 (3 dagen na de derde HP-dosis). Op dag 44 en 48 zal een aanvullende schaarse PK-bemonstering voor dolutegravir (dalconcentraties (CT)) worden uitgevoerd. Semi-intensieve PK-bemonstering voor RPT zal worden uitgevoerd op dag 78. De virale belasting wordt gemeten bij baseline (screening, week 0) en in week 7 en 24. Veiligheidslaboratoria (volledig bloedbeeld (CBC), ureum en elektrolyten (U&E) en creatinine- en leverfunctietesten (LFT)) zullen worden verkregen bij aanvang (screening, week 0) en weken 4, 7, 12, 16, 20 en 24. De analyse vindt plaats wanneer 16 deelnemers, in het geval van tweemaal daagse DTG-dosering, of 24 deelnemers, in het geval van eenmaal daagse DTG-dosering, het bezoek in week 24 hebben voltooid.

Groep 2b volgt op Groep 1b en kan al dan niet parallel plaatsvinden met Groep 2a. Dit is afhankelijk van de beschikbaarheid van de dosering en een kindvriendelijke formulering voor 3HP bij kinderen van 2 jaar en jonger.