Rifapentin und Isoniazid TB-Präventionstherapie (3HP) für Kinder, die eine antiretrovirale Behandlung auf Dolutegravir-Basis erhalten (DOLPHIN KIDS) (DOLPHIN KIDS)

Gruppe 1a (n = 15): 15 Teilnehmer im Alter von 2 bis 17 Jahren haben eine supprimierte Viruslast und nehmen von den Tagen 1 bis 28 einmal täglich eine gewichtsbasierte Dosis von Dolutegravir mit zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) ein. An Tag 28 wird eine halbintensive pharmakokinetische (PK) Probenahme für Dolutegravir durchgeführt. Die Teilnehmer beginnen mit zweimal täglich Dolutegravir und erhalten ab Tag 29 einmal wöchentlich Rifapentin (RPT) und Isoniazid (INH) (3HP) für insgesamt 12 Dosen. An Tag 46 (3 Tage nach der 3. HP-Dosis) wird eine halbintensive PK-Probenahme für Dolutegravir durchgeführt. An den Tagen 44 und 48 werden zusätzliche spärliche PK-Proben für Dolutegravir (Talkonzentrationen (CT)) durchgeführt. An Tag 78 wird eine halbintensive PK-Probenahme für RPT durchgeführt. PK-Bewertungen werden für Isoniazid nicht durchgeführt, da es sich um ein gut untersuchtes Medikament für Kinder handelt. VL wird zu Studienbeginn (Woche 0) und Woche 7 (nach 3 Dosen von 3HP) und Woche 24 (8 Wochen nach der letzten Dosis von 3HP) gemessen. Sicherheitslabors (komplettes Blutbild (CBC), Harnstoff und Elektrolyte (U&E), Kreatinin und Leberfunktionstests (LFT)) werden zu Beginn (Woche 0) und in den Wochen 4, 7, 12, 16, 20 und erhalten 24.

Die Zwischenanalyse erfolgt, wenn alle Teilnehmer der Gruppe 1a den 7-wöchigen halbintensiven PK-Besuch (HP-Woche 3) abgeschlossen haben. Die Einschreibung in Gruppe 2a (aber nicht Gruppe 1b) beginnt, sobald diese Zwischenanalyse abgeschlossen ist. Die Aufnahme in die Gruppe 1b wird während dieser Zwischenanalyse nicht pausiert. Die Zwischenanalyse wird PK-, Sicherheits- und VL-Daten bewerten. PK-Daten werden modelliert, um die Angemessenheit der Untersuchung einer einmal täglichen DTG-Dosierung bei gleichzeitiger Verabreichung von 3HP zu beurteilen. Die nachfolgenden 30–45 Teilnehmer im Alter von 2–17 Jahren in Gruppe 2a erhalten je nach PK-Modellierungsergebnissen zweimal oder einmal täglich DTG.

Gruppe 1b (n = 8): Alle Teilnehmer unter 2 Jahren mit einer unterdrückten Viruslast erhalten von den Tagen 1 bis 28 einmal täglich eine gewichtsbasierte Dosierung von Dolutegravir mit zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs). An Tag 28 wird eine halbintensive PK-Probenahme für Dolutegravir durchgeführt. Die Teilnehmer beginnen mit zweimal täglich Dolutegravir und erhalten ab Tag 29 einmal wöchentlich HP für insgesamt 12 Dosen. An Tag 46 (3 Tage nach der 3. HP-Dosis) wird eine halbintensive PK-Probenahme für Dolutegravir durchgeführt. An den Tagen 44 und 48 werden zusätzliche spärliche PK-Proben für Dolutegravir (Talkonzentrationen (CT)) durchgeführt. An Tag 78 wird eine halbintensive PK-Probenahme für RPT durchgeführt. PK-Bewertungen werden für Isoniazid nicht durchgeführt, da es sich um ein gut untersuchtes Medikament für Kinder handelt. VL wird zu Studienbeginn (Woche 0) und in den Wochen 7 und 24 gemessen. Sicherheitslabors (komplettes Blutbild (CBC), Harnstoff und Elektrolyte (U&E), Kreatinin und Leberfunktionstests (LFT)) werden zu Studienbeginn (Woche 0) und in den Wochen 4, 7, 12, 16, 20 und 24 durchgeführt .

Die Zwischenanalyse erfolgt, wenn alle Teilnehmer der Gruppe 1b den 7-wöchigen halbintensiven PK-Besuch (HP-Woche 3) abgeschlossen haben. Die Einschreibung in die Gruppe 2b (aber nicht die Gruppe 2a) beginnt, sobald diese Zwischenanalyse abgeschlossen ist. Die Aufnahme in die Gruppe 2a wird während dieser Zwischenanalyse nicht pausiert. Die Zwischenanalyse wird PK-, Sicherheits- und VL-Daten bewerten. PK-Daten werden modelliert, um die Angemessenheit der Untersuchung einer einmal täglichen DTG-Dosierung bei gleichzeitiger Verabreichung von 3HP zu beurteilen. Die nachfolgenden 16–24 Teilnehmer in Gruppe 2b erhalten je nach den Ergebnissen der Populations-PK-Modellierung in dieser Zwischengruppe eine zweimalige bzw. einmal tägliche Dosierung von DTG.

Gruppe 1b kann parallel zu Gruppe 1a auftreten oder nicht. Dies hängt von der Verfügbarkeit der Dosierung und einer kindgerechten Formulierung für 3HP bei Kindern unter 2 Jahren ab.

Gruppe 2a (n = 45 oder 30): In dem Fall, in dem wir mit der Bewertung von einmal täglich DTG mit 3HP bei Kindern im Alter von 2 bis 17 Jahren fortfahren, werden weitere 45 Teilnehmer mit unterdrückter Viruslast aufgenommen. Für den Fall, dass wir mit der Bewertung der zweimal täglichen DTG-Dosierung mit 3HP fortfahren, werden weitere 30 Teilnehmer mit unterdrückter Viruslast aufgenommen. Beide Gruppen nehmen Dolutegravir einmal täglich von Tag 1 bis 28 (Wochen 1 bis 4) ein. An Tag 28 wird eine halbintensive PK-Probenahme für Dolutegravir durchgeführt (vor jeder HP-Dosis). An Tag 29 (Woche 5) nehmen die Teilnehmer entweder weiterhin einmal täglich DTG ein oder ihre tägliche gewichtsbasierte DTG-Dosis wird auf zweimal täglich (basierend auf Daten der Gruppe 1a) und die erste der 12 HP wöchentlich gewichtsbasierten HP erhöht Dosen werden bereitgestellt. Am Tag 46 (2–4 Tage nach der dritten HP-Dosis) wird eine halbintensive PK-Probenahme für DTG durchgeführt. An den Tagen 44 und 48 werden zusätzliche spärliche PK-Proben für Dolutegravir (Talkonzentrationen (CT)) durchgeführt. An Tag 78 wird eine halbintensive PK-Probenahme für RPT durchgeführt. Die Viruslast wird zu Studienbeginn (Screening, Woche 0) und in den Wochen 7 und 24 gemessen. Sicherheitslabors (komplettes Blutbild (CBC), Harnstoff und Elektrolyte (U&E) sowie Kreatinin und Leberfunktionstests (LFT)) werden zu Studienbeginn (Screening, Woche 0) und in den Wochen 4, 7, 12, 16, 20 und 24. Die Analyse erfolgt, wenn 30 Teilnehmer bei zweimal täglicher DTG-Dosierung oder 45 Teilnehmer bei einmal täglicher DTG-Dosierung alle den Besuch in Woche 24 abgeschlossen haben.

Gruppe 2a wird nach Zwischenergebnissen aus Gruppe 1a stattfinden, kann jedoch ohne Ergebnisse aus Gruppe 1b fortgesetzt werden.

Gruppe 2b (n = 24 oder 16): In dem Fall, in dem wir mit der Bewertung von einmal täglich DTG mit 3HP bei Kindern unter 2 Jahren fortfahren, werden weitere 24 Teilnehmer mit unterdrückter Viruslast aufgenommen. In dem Fall, in dem wir mit der Bewertung der zweimal täglichen DTG-Dosierung mit 3HP fortfahren, werden weitere 16 Teilnehmer unter 2 Jahren mit unterdrückter Viruslast aufgenommen. Beide Gruppen würden Dolutegravir einmal täglich von den Tagen 1 bis 28 (Wochen 1 bis 4) einnehmen. An Tag 28 wird eine halbintensive PK-Probenahme für Dolutegravir durchgeführt (vor jeder HP-Dosis). An Tag 29 (Woche 5) nehmen die Teilnehmer entweder weiterhin einmal täglich DTG ein oder ihre tägliche gewichtsbasierte DTG-Dosis wird auf zweimal täglich (basierend auf den Daten der Gruppe 1a und Gruppe 1b) und dem ersten der 12 HP pro Woche erhöht Gewicht -basierte HP-Dosen bereitgestellt werden. Eine halbintensive PK-Probenahme für DTG wird an Tag 46 (3 Tage nach der dritten HP-Dosis) durchgeführt. An den Tagen 44 und 48 werden zusätzliche spärliche PK-Proben für Dolutegravir (Talkonzentrationen (CT)) durchgeführt. An Tag 78 wird eine halbintensive PK-Probenahme für RPT durchgeführt. Die Viruslast wird zu Studienbeginn (Screening, Woche 0) und in den Wochen 7 und 24 gemessen. Sicherheitslabors (komplettes Blutbild (CBC), Harnstoff und Elektrolyte (U&E) sowie Kreatinin und Leberfunktionstests (LFT)) werden zu Studienbeginn (Screening, Woche 0) und in den Wochen 4, 7, 12, 16, 20 und 24. Die Analyse erfolgt, wenn 16 Teilnehmer bei zweimal täglicher DTG-Dosierung oder 24 Teilnehmer bei einmal täglicher DTG-Dosierung alle den Besuch in Woche 24 abgeschlossen haben.

Gruppe 2b wird auf Gruppe 1b folgen und kann parallel zu Gruppe 2a auftreten oder nicht. Dies hängt von der Verfügbarkeit der Dosierung und einer kindgerechten Formulierung für 3HP bei Kindern unter 2 Jahren ab.