Terapia zapobiegawcza gruźlicy ryfapentyny i izoniazydu (3HP) u dzieci stosujących leczenie przeciwretrowirusowe oparte na dolutegrawirze (DOLPHIN KIDS) (DOLPHIN KIDS)

Grupa 1a (n=15): 15 uczestników w wieku od 2 do 17 lat będzie miało supresję miana wirusa i będzie przyjmować dolutegrawir w dawce zależnej od masy ciała raz dziennie z dwoma nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) od dni 1 do 28. Półintensywne pobieranie próbek farmakokinetycznych (PK) dolutegrawiru zostanie przeprowadzone w dniu 28. Uczestnicy rozpoczynają podawanie dolutegrawiru dwa razy dziennie i będą otrzymywać raz w tygodniu ryfapentynę (RPT) i izoniazyd (INH) (3HP) w łącznej liczbie 12 dawek, począwszy od dnia 29. Półintensywne pobieranie próbek farmakokinetycznych dolutegrawiru zostanie przeprowadzone w dniu 46 (3 dni po 3. dawce HP). Dodatkowe rzadkie pobieranie próbek farmakokinetycznych dolutegrawiru (minimalne stężenia (CT)) zostanie przeprowadzone w dniach 44 i 48. Półintensywne pobieranie próbek PK dla RPT zostanie przeprowadzone w dniu 78. Oceny PK nie będą wykonywane dla izoniazydu, ponieważ jest to dobrze przebadany lek dla dzieci. VL będzie mierzona na początku badania (tydzień 0), 7. tygodniu (po 3 dawkach 3HP) i 24. tygodniu (8 tygodni po ostatniej dawce 3HP). Badania laboratoryjne bezpieczeństwa (morfologia krwi (CBC), mocznik i elektrolity (U&E), kreatynina i testy czynnościowe wątroby (LFT)) zostaną wykonane na początku badania (tydzień 0) oraz w tygodniach 4, 7, 12, 16, 20 i 24.

Analiza pośrednia zostanie przeprowadzona, gdy wszyscy uczestnicy grupy 1a zakończą 7-tygodniową półintensywną wizytę PK (HP tydzień 3). Rejestracja do grupy 2a (ale nie do grupy 1b) rozpocznie się po zakończeniu tej tymczasowej analizy. Rejestracja do grupy 1b nie zostanie wstrzymana podczas tej tymczasowej analizy. Analiza tymczasowa oceni dane PK, bezpieczeństwo i VL. Dane farmakokinetyczne będą modelowane w celu oceny zasadności badania dawkowania DTG raz dziennie z jednoczesnym podawaniem 3HP. Kolejnych 30-45 uczestników w wieku 2-17 lat w grupie 2a otrzyma odpowiednio dawkowanie DTG dwa razy lub raz dziennie, w zależności od wyników modelowania PK.

Grupa 1b (n=8): Wszyscy uczestnicy w wieku poniżej 2 lat z supresją miana wirusa będą przyjmować dolutegrawir w dawce zależnej od masy ciała raz dziennie z dwoma nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) od dni 1 do 28. Półintensywne pobieranie próbek farmakokinetycznych dolutegrawiru zostanie przeprowadzone w dniu 28. Uczestnicy rozpoczynają podawanie dolutegrawiru dwa razy dziennie i będą otrzymywać HP raz w tygodniu przez 12 całkowitych dawek, począwszy od dnia 29. Półintensywne pobieranie próbek farmakokinetycznych dolutegrawiru zostanie przeprowadzone w dniu 46 (3 dni po 3. dawce HP). Dodatkowe rzadkie pobieranie próbek farmakokinetycznych dolutegrawiru (minimalne stężenia (CT)) zostanie przeprowadzone w dniach 44 i 48. Półintensywne pobieranie próbek PK dla RPT zostanie przeprowadzone w dniu 78. Oceny PK nie będą wykonywane dla izoniazydu, ponieważ jest to dobrze przebadany lek dla dzieci. VL będzie mierzona na początku badania (tydzień 0) oraz w tygodniach 7 i 24. Badania laboratoryjne bezpieczeństwa (morfologia krwi (CBC), mocznik i elektrolity (U&E), kreatynina i testy czynnościowe wątroby (LFT)) zostaną wykonane na początku badania (tydzień 0) oraz w tygodniach 4, 7, 12, 16, 20 i 24 .

Analiza pośrednia zostanie przeprowadzona, gdy wszyscy uczestnicy grupy 1b zakończą 7-tygodniową półintensywną wizytę PK (HP tydzień 3). Rejestracja do grupy 2b (ale nie do grupy 2a) rozpocznie się po zakończeniu tej tymczasowej analizy. Rejestracja do grupy 2a nie zostanie wstrzymana podczas tej tymczasowej analizy. Analiza pośrednia oceni dane PK, bezpieczeństwo i VL. Dane farmakokinetyczne będą modelowane w celu oceny zasadności badania dawkowania DTG raz dziennie z jednoczesnym podawaniem 3HP. Kolejnych 16-24 uczestników w grupie 2b otrzyma odpowiednio dawkowanie DTG dwa razy lub raz dziennie, w zależności od wyników modelowania PK populacji w tej grupie pośredniej.

Grupa 1b może, ale nie musi, występować równolegle z grupą 1a. Zależy to od dostępności dawkowania i przyjaznego dla dzieci preparatu dla 3HP u dzieci w wieku 2 lat i młodszych.

Grupa 2a (n=45 lub 30): W przypadku, gdy przystąpimy do oceny raz dziennie DTG z 3HP u dzieci w wieku 2-17 lat, zostanie zapisanych dodatkowych 45 uczestników z supresją miana wirusa. W przypadku, gdy przystąpimy do oceny dawkowania DTG dwa razy dziennie z 3HP, włączonych zostanie dodatkowych 30 uczestników z supresją miana wirusa. Obie grupy będą przyjmować dolutegrawir raz dziennie od dnia 1-28 (tygodnie 1-4). W dniu 28 zostanie przeprowadzone półintensywne pobieranie próbek farmakokinetycznych dolutegrawiru (przed jakąkolwiek dawką HP). W dniu 29 (tydzień 5) uczestnicy będą albo kontynuować przyjmowanie DTG raz dziennie, albo ich dzienna dawka DTG oparta na wadze zostanie zwiększona do dwóch razy dziennie (w oparciu o dane z grupy 1a) i pierwszy z 12 HP tygodniowych HP opartych na wadze dawki zostaną podane. Półintensywne pobieranie próbek PK dla DTG zostanie przeprowadzone w dniu 46 (2-4 dni po trzeciej dawce HP). Dodatkowe rzadkie pobieranie próbek farmakokinetycznych dolutegrawiru (minimalne stężenia (CT)) zostanie przeprowadzone w dniach 44 i 48. Półintensywne pobieranie próbek PK dla RPT zostanie przeprowadzone w dniu 78. Miano wirusa będzie mierzone na początku badania (badanie przesiewowe, tydzień 0) oraz w tygodniach 7 i 24. Badania laboratoryjne bezpieczeństwa (morfologia krwi (CBC), mocznik i elektrolity (U&E) oraz kreatynina i testy czynnościowe wątroby (LFT)) zostaną wykonane na początku badania (badanie przesiewowe, tydzień 0) oraz w tygodniach 4, 7, 12, 16, 20 i 24. Analiza zostanie przeprowadzona, gdy 30 uczestników w przypadku dawkowania DTG dwa razy dziennie lub 45 uczestników w przypadku dawkowania DTG raz dziennie zakończy wizytę w 24. tygodniu.

Grupa 2a odbędzie się po tymczasowych wynikach z grupy 1a, ale może zostać rozegrana bez wyników z grupy 1b.

Grupa 2b (n=24 lub 16): W przypadku, gdy będziemy kontynuować ocenę raz dziennie DTG z 3HP u dzieci w wieku poniżej 2 lat, zostanie zapisanych dodatkowych 24 uczestników z supresją miana wirusa. W przypadku, gdy będziemy kontynuować ocenę dawkowania DTG dwa razy dziennie z 3HP, włączonych zostanie dodatkowych 16 uczestników w wieku poniżej 2 lat z supresją miana wirusa. Obie grupy przyjmowałyby dolutegrawir raz dziennie od dnia 1-28 (tygodnie 1-4). W dniu 28 zostanie przeprowadzone półintensywne pobieranie próbek farmakokinetycznych dolutegrawiru (przed jakąkolwiek dawką HP). W dniu 29 (tydzień 5) uczestnicy będą albo kontynuować przyjmowanie DTG raz dziennie, albo ich dzienna dawka DTG oparta na wadze zostanie zwiększona do dwóch razy dziennie (w oparciu o dane grupy 1a i grupy 1b) i pierwsza z tygodniowych 12 HP wagi zostaną dostarczone dawki oparte na HP. Półintensywne pobieranie próbek PK dla DTG zostanie przeprowadzone w dniu 46 (3 dni po trzeciej dawce HP). Dodatkowe rzadkie pobieranie próbek farmakokinetycznych dolutegrawiru (minimalne stężenia (CT)) zostanie przeprowadzone w dniach 44 i 48. Półintensywne pobieranie próbek PK dla RPT zostanie przeprowadzone w dniu 78. Miano wirusa będzie mierzone na początku badania (badanie przesiewowe, tydzień 0) oraz w tygodniach 7 i 24. Badania laboratoryjne bezpieczeństwa (morfologia krwi (CBC), mocznik i elektrolity (U&E) oraz kreatynina i testy czynnościowe wątroby (LFT)) zostaną wykonane na początku badania (badanie przesiewowe, tydzień 0) oraz w tygodniach 4, 7, 12, 16, 20 i 24. Analiza zostanie przeprowadzona, gdy 16 uczestników w przypadku dawkowania DTG dwa razy dziennie lub 24 uczestników w przypadku dawkowania DTG raz dziennie zakończy wizytę w 24. tygodniu.

Grupa 2b nastąpi po grupie 1b i może, ale nie musi, występować równolegle z grupą 2a. Zależy to od dostępności dawkowania i przyjaznego dla dzieci preparatu dla 3HP u dzieci w wieku 2 lat i młodszych.