Terapia preventiva de TB con rifapentina e isoniazida (3HP) para niños que reciben tratamiento antirretroviral basado en dolutegravir (DOLPHIN KIDS) (DOLPHIN KIDS)

Grupo 1a (n=15): 15 participantes de 2 a 17 años de edad habrán suprimido la carga viral y tomarán una dosis de dolutegravir basada en el peso una vez al día con dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI) desde los días 1 al 28. El muestreo farmacocinético semiintensivo (PK) para dolutegravir se realizará el día 28. Los participantes comienzan con dolutegravir dos veces al día y recibirán rifapentina (RPT) e isoniazida (INH) (3HP) una vez a la semana por 12 dosis en total a partir del día 29. El muestreo farmacocinético semiintensivo para dolutegravir se realizará el día 46 (3 días después de la tercera dosis de HP). Se realizará un muestreo farmacocinético disperso adicional para dolutegravir (concentraciones valle (CT)) en los días 44 y 48. El muestreo PK semi-intensivo para RPT se realizará el día 78. No se realizarán evaluaciones farmacocinéticas para la isoniazida dado que es un fármaco bien estudiado en niños. La CV se medirá al inicio (semana 0) y la semana 7 (después de 3 dosis de 3HP) y la semana 24 (8 semanas después de la última dosis de 3HP). Los laboratorios de seguridad (hemograma completo (CBC), urea y electrolitos (U&E), creatinina y pruebas de función hepática (LFT)) se obtendrán al inicio (semana 0) y las semanas 4, 7, 12, 16, 20 y 24

El análisis intermedio ocurrirá cuando todos los participantes del Grupo 1a hayan completado la visita PK semi-intensiva de 7 semanas (HP semana 3). La inscripción en el Grupo 2a (pero no en el grupo 1b) comenzará una vez que se complete este análisis intermedio. La inscripción en el grupo 1b no se detendrá durante este análisis intermedio. El análisis intermedio evaluará los datos de farmacocinética, seguridad y CV. Los datos farmacocinéticos se modelarán para evaluar la idoneidad de estudiar la dosificación de DTG una vez al día con la administración conjunta de 3HP. Los 30 a 45 participantes subsiguientes de 2 a 17 años de edad en el Grupo 2a recibirán dos o una dosis diaria de DTG, respectivamente, según los resultados del modelo PK.

Grupo 1b (n=8): Todos los participantes menores de 2 años con una carga viral suprimida recibirán una dosis de dolutegravir basada en el peso una vez al día con dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTI) desde los días 1 al 28. El muestreo farmacocinético semiintensivo para dolutegravir se realizará el día 28. Los participantes comienzan con dolutegravir dos veces al día y recibirán HP una vez a la semana por 12 dosis en total a partir del día 29. El muestreo farmacocinético semiintensivo para dolutegravir se realizará el día 46 (3 días después de la tercera dosis de HP). Se realizará un muestreo farmacocinético disperso adicional para dolutegravir (concentraciones valle (CT)) en los días 44 y 48. El muestreo PK semi-intensivo para RPT se realizará el día 78. No se realizarán evaluaciones farmacocinéticas para la isoniazida dado que es un fármaco bien estudiado en niños. La CV se medirá al inicio (semana 0) y en las semanas 7 y 24. Los laboratorios de seguridad (hemograma completo (CBC), urea y electrolitos (U&E), creatinina y pruebas de función hepática (LFT)) se obtendrán al inicio (semana 0) y las semanas 4, 7, 12, 16, 20 y 24 .

El análisis intermedio ocurrirá cuando todos los participantes del Grupo 1b hayan completado la visita PK semi-intensiva de 7 semanas (HP semana 3). La inscripción en el grupo 2b (pero no en el grupo 2a) comenzará una vez que se complete este análisis intermedio. La inscripción en el grupo 2a no se detendrá durante este análisis intermedio. El análisis intermedio evaluará los datos de farmacocinética, seguridad y CV. Los datos farmacocinéticos se modelarán para evaluar la idoneidad de estudiar la dosificación de DTG una vez al día con la administración conjunta de 3HP. Los siguientes 16 a 24 participantes en el grupo 2b recibirán una dosificación de DTG dos o una vez al día, respectivamente, según los resultados del modelo farmacocinético poblacional en este grupo intermedio.

El Grupo 1b puede ocurrir o no en paralelo con el Grupo 1a. Esto depende de la disponibilidad de dosis y de una formulación adecuada para niños de 3HP en niños de 2 años o menos.

Grupo 2a (n=45 o 30): En el caso de que procedamos a evaluar DTG con 3HP una vez al día en niños de 2 a 17 años, se inscribirán 45 participantes adicionales con carga viral suprimida. En el caso de que procedamos a evaluar la dosificación de DTG dos veces al día con 3HP, se inscribirán 30 participantes adicionales con carga viral suprimida. Ambos grupos tomarán dolutegravir una vez al día desde los días 1 a 28 (semanas 1 a 4). El día 28 se realizará un muestreo farmacocinético semi-intensivo para dolutegravir (previo a cualquier dosis de HP). El día 29 (semana 5), ​​los participantes continuarán tomando DTG una vez al día o su dosis diaria de DTG basada en el peso se incrementará a dos veces al día (según los datos del grupo 1a) y la primera de las 12 HP semanales basadas en el peso se proporcionarán las dosis. El muestreo PK semiintensivo para DTG se realizará el día 46 (2-4 días después de la tercera dosis de HP). Se realizará un muestreo farmacocinético disperso adicional para dolutegravir (concentraciones valle (CT)) en los días 44 y 48. El muestreo PK semi-intensivo para RPT se realizará el día 78. La carga viral se medirá al inicio (detección, semana 0) y en las semanas 7 y 24. Los laboratorios de seguridad (hemograma completo [CBC], urea y electrolitos [U&E] y creatinina y pruebas de función hepática [LFT]) se obtendrán al inicio (selección, semana 0) y semanas 4, 7, 12, 16, 20 y 24. El análisis ocurrirá cuando 30 participantes, en el caso de dosificación de DTG dos veces al día, o 45 participantes, en el caso de dosificación de DTG una vez al día, hayan completado la visita de la semana 24.

El Grupo 2a ocurrirá después de los resultados intermedios del Grupo 1a, pero puede continuar sin los resultados del Grupo 1b.

Grupo 2b (n=24 o 16): En el caso de que se proceda a evaluar DTG con 3HP una vez al día en niños menores de 2 años, se inscribirán 24 participantes adicionales con carga viral suprimida. En el caso de que procedamos a evaluar la dosificación de DTG dos veces al día con 3HP, se inscribirán 16 participantes adicionales menores de 2 años con carga viral suprimida. Ambos grupos tomarían dolutegravir una vez al día desde los días 1 a 28 (semanas 1 a 4). El día 28 se realizará un muestreo farmacocinético semi-intensivo para dolutegravir (previo a cualquier dosis de HP). El día 29 (semana 5), ​​los participantes continuarán tomando DTG una vez al día o su dosis diaria de DTG basada en el peso se incrementará a dos veces al día (según los datos del grupo 1a y el grupo 1b) y la primera de las 12 HP semanales de peso. Se proporcionarán dosis basadas en HP. El muestreo PK semiintensivo para DTG se realizará el día 46 (3 días después de la tercera dosis de HP). Se realizará un muestreo farmacocinético disperso adicional para dolutegravir (concentraciones valle (CT)) en los días 44 y 48. El muestreo PK semi-intensivo para RPT se realizará el día 78. La carga viral se medirá al inicio (detección, semana 0) y en las semanas 7 y 24. Los laboratorios de seguridad (hemograma completo [CBC], urea y electrolitos [U&E] y creatinina y pruebas de función hepática [LFT]) se obtendrán al inicio (selección, semana 0) y semanas 4, 7, 12, 16, 20 y 24. El análisis ocurrirá cuando 16 participantes, en el caso de dosificación de DTG dos veces al día, o 24 participantes, en el caso de dosificación de DTG una vez al día, hayan completado la visita de la Semana 24.

El Grupo 2b seguirá al Grupo 1b y puede ocurrir o no en paralelo con el Grupo 2a. Esto depende de la disponibilidad de dosis y de una formulación adecuada para niños de 3HP en niños de 2 años o menos.