Terapia preventiva de tuberculose com rifapentina e isoniazida (3HP) para crianças em tratamento antirretroviral à base de dolutegravir (DOLPHIN KIDS) (DOLPHIN KIDS)

Grupo 1a (n=15): 15 participantes de 2 a 17 anos de idade terão carga viral suprimida e tomarão uma dose baseada no peso de dolutegravir uma vez ao dia com dois inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (NRTIs) dos dias 1 a 28. A amostragem farmacocinética (PK) semi-intensiva para dolutegravir será realizada no dia 28. Os participantes começam com dolutegravir duas vezes ao dia e receberão rifapentina (RPT) e isoniazida (INH) (3HP) uma vez por semana para 12 doses totais a partir do dia 29. A amostragem farmacocinética semi-intensiva para dolutegravir será realizada no dia 46 (3 dias após a 3ª dose de HP). Amostragens farmacocinéticas esparsas adicionais para dolutegravir (concentrações mínimas (CT)) serão realizadas nos dias 44 e 48. A amostragem PK semi-intensiva para RPT será realizada no dia 78. As avaliações farmacocinéticas não serão realizadas para a isoniazida, uma vez que é um medicamento bem estudado em crianças. A VL será medida no início (semana 0) e na semana 7 (após 3 doses de 3HP) e na semana 24 (8 semanas após a última dose de 3HP). Laboratórios de segurança (hemograma completo (CBC), ureia e eletrólitos (U&E), creatinina e testes de função hepática (LFT)) serão obtidos no início (semana 0) e nas semanas 4, 7, 12, 16, 20 e 24.

A análise provisória ocorrerá quando todos os participantes do Grupo 1a tiverem concluído a visita PK semi-intensiva de 7 semanas (HP semana 3). A inscrição no Grupo 2a (mas não no Grupo 1b) começará assim que esta análise intermediária for concluída. A inscrição no grupo 1b não será interrompida durante esta análise intermediária. A análise intermediária avaliará os dados de PK, segurança e VL. Os dados PK serão modelados para avaliar a adequação de estudar a dosagem de DTG uma vez ao dia com co-administração de 3HP. Os 30-45 participantes subseqüentes com idades entre 2-17 anos de idade no Grupo 2a receberão doses duas ou uma vez ao dia de DTG, respectivamente, dependendo dos resultados da modelagem PK.

Grupo 1b (n=8): Todos os participantes com menos de 2 anos de idade com carga viral suprimida tomarão uma dose baseada no peso de dolutegravir uma vez ao dia com dois inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (NRTIs) dos dias 1-28. A amostragem farmacocinética semi-intensiva para dolutegravir será realizada no dia 28. Os participantes começam com dolutegravir duas vezes ao dia e receberão HP uma vez por semana para 12 doses totais a partir do dia 29. A amostragem farmacocinética semi-intensiva para dolutegravir será realizada no dia 46 (3 dias após a 3ª dose de HP). Amostragens farmacocinéticas esparsas adicionais para dolutegravir (concentrações mínimas (CT)) serão realizadas nos dias 44 e 48. A amostragem PK semi-intensiva para RPT será realizada no dia 78. As avaliações farmacocinéticas não serão realizadas para a isoniazida, uma vez que é um medicamento bem estudado em crianças. A VL será medida no início (semana 0) e nas semanas 7 e 24. Laboratórios de segurança (hemograma completo (CBC), ureia e eletrólitos (U&E), creatinina e testes de função hepática (LFT)) serão obtidos no início (semana 0) e nas semanas 4, 7, 12, 16, 20 e 24 .

A análise interina ocorrerá quando todos os participantes do Grupo 1b tiverem completado a visita PK semi-intensiva de 7 semanas (HP semana 3). A inscrição no grupo 2b (mas não no grupo 2a) começará assim que esta análise intermediária for concluída. A inscrição no grupo 2a não será interrompida durante esta análise intermediária. A análise interina avaliará os dados de PK, segurança e VL. Os dados PK serão modelados para avaliar a adequação de estudar a dosagem de DTG uma vez ao dia com co-administração de 3HP. Os 16-24 participantes subseqüentes no grupo 2b receberão doses duas ou uma vez ao dia de DTG, respectivamente, dependendo dos resultados da modelagem farmacocinética da população neste grupo provisório.

O Grupo 1b pode ou não ocorrer em paralelo com o Grupo 1a. Isso depende da disponibilidade de dosagem e de uma formulação adequada para crianças para 3HP em crianças de 2 anos ou menos.

Grupo 2a (n=45 ou 30): Caso continuemos avaliando DTG uma vez ao dia com 3HP em crianças de 2 a 17 anos de idade, serão incluídos 45 participantes adicionais com carga viral suprimida. No caso em que avaliamos a dosagem de DTG duas vezes ao dia com 3HP, serão incluídos 30 participantes adicionais com carga viral suprimida. Ambos os grupos tomarão dolutegravir uma vez ao dia dos dias 1 a 28 (semanas 1 a 4). No dia 28, será realizada amostragem PK semi-intensiva para dolutegravir (antes de qualquer dose de HP). No dia 29 (semana 5), ​​os participantes continuarão a tomar DTG uma vez ao dia ou sua dose diária de DTG baseada no peso será aumentada para duas vezes ao dia (com base nos dados do grupo 1a) e o primeiro dos 12 HP semanais baseados no peso doses serão fornecidas. A amostragem PK semi-intensiva para DTG será realizada no dia 46 (2-4 dias após a terceira dose de HP). Amostragens farmacocinéticas esparsas adicionais para dolutegravir (concentrações mínimas (CT)) serão realizadas nos dias 44 e 48. A amostragem PK semi-intensiva para RPT será realizada no dia 78. A carga viral será medida na linha de base (triagem, semana 0) e nas semanas 7 e 24. Laboratórios de segurança (hemograma completo (CBC), uréia e eletrólitos (U&E) e creatinina e testes de função hepática (LFT)) serão obtidos no início do estudo (triagem, semana 0) e nas semanas 4, 7, 12, 16, 20 e 24. A análise ocorrerá quando 30 participantes, no caso de dosagem de DTG duas vezes ao dia, ou 45 participantes, no caso de dosagem de DTG uma vez ao dia, concluírem a visita da Semana 24.

O Grupo 2a ocorrerá após os resultados provisórios do Grupo 1a, mas pode prosseguir sem os resultados do Grupo 1b.

Grupo 2b (n=24 ou 16): Caso continuemos avaliando DTG uma vez ao dia com 3HP em crianças menores de 2 anos, serão incluídos 24 participantes adicionais com carga viral suprimida. No caso em que avaliamos a dosagem de DTG duas vezes ao dia com 3HP, serão incluídos 16 participantes adicionais com menos de 2 anos de idade com carga viral suprimida. Ambos os grupos tomariam dolutegravir uma vez ao dia dos dias 1-28 (semanas 1-4). No dia 28, será realizada amostragem PK semi-intensiva para dolutegravir (antes de qualquer dose de HP). No dia 29 (semana 5), ​​os participantes continuarão a tomar DTG uma vez ao dia ou sua dose diária de DTG baseada no peso será aumentada para duas vezes ao dia (com base nos dados do grupo 1a e do grupo 1b) e a primeira das 12 HP semanais de peso doses baseadas em HP serão fornecidas. A amostragem PK semi-intensiva para DTG será realizada no dia 46 (3 dias após a terceira dose de HP). Amostragens farmacocinéticas esparsas adicionais para dolutegravir (concentrações mínimas (CT)) serão realizadas nos dias 44 e 48. A amostragem PK semi-intensiva para RPT será realizada no dia 78. A carga viral será medida na linha de base (triagem, semana 0) e nas semanas 7 e 24. Laboratórios de segurança (hemograma completo (CBC), uréia e eletrólitos (U&E) e creatinina e testes de função hepática (LFT)) serão obtidos no início do estudo (triagem, semana 0) e nas semanas 4, 7, 12, 16, 20 e 24. A análise ocorrerá quando 16 participantes, no caso de dosagem de DTG duas vezes ao dia, ou 24 participantes, no caso de dosagem de DTG uma vez ao dia, concluírem a visita da semana 24.

O Grupo 2b seguirá o Grupo 1b e pode ou não ocorrer em paralelo com o Grupo 2a. Isso depende da disponibilidade de dosagem e de uma formulação adequada para crianças para 3HP em crianças de 2 anos ou menos.