Rautavanteiden pituussuuntainen arviointi MS-vaurioissa
Valkoisen aineen rautavanteiden pituussuuntainen arviointi MS-leesioissa vamman merkkinä
Multippeliskleroosissa (MS) rautareunan ympäröimien valkoisen aineen leesioiden oletetaan merkitsevän vakavampaa taudin kulkua. Rautareunan leesiot voidaan havaita niiden esiintymisen perusteella herkkyyteen perustuvalla aivojen magneettikuvauksella joko 3 Teslan tai 7 Teslan vahvuudella. Tiedämme, että kroonisten aktiivisten leesioiden muodostuminen ei ole tasaista MS-kohortteissa, joten yksilöiden reunavaurioiden muodostumiselle altistavien riskitekijöiden tunnistaminen voi tarjota hyödyllisen biomarkkerin kliinisen etenemisen kannalta. Yksi riskitekijöiden ehdokasjoukko sisältää geneettisiä variantteja, jotka estävät joitain MS-potilaita ratkaisemasta akuuttia tulehdusta niiden alkuperäisen tulehduksellisen demyelinisaatioaallon jälkeen leesion alkaessa.
Lisäksi vain pienet pitkittäiset kliiniset kohortit ovat raportoineet rautareunan leesioiden kehittymisestä monta vuotta niiden alkuperäisen muodostumisen jälkeen sekä niiden yhteydestä kliiniseen vammaan tai taudin etenemiseen.
NUH:ssa on seitsemän T-MRI-kuvausta yli 100 potilaasta, joille tehtiin rautaherkkiä sekvenssejä sisältävä tutkimus-MRI vuosina 2008-2012. Rekrytoimme 100 potilasta, jotka saivat aivojen magneettikuvauksen useita vuosia sitten verinäytteitä varten. Verinäytteet ja aiemmin hankittu MRI-skannaus lähetetään Johns Hopkins -yliopistoon Yhdysvaltoihin, jossa suoritetaan genotyyppitutkimuksia sen selvittämiseksi, edistääkö tämä geneettinen vaihtelu kroonisten aktiivisten reunaleesioiden kertymistä MS-taudissa. Potilailla, jotka suostuvat antamaan verinäytteitä, on myös mahdollisuus suostua 7 Teslan magneettikuvaukseen, jonka avulla voimme verrata reunavaurioiden kehittymistä ja korreloiko niiden esiintyminen vamman kanssa. Aluksi tehdään 30 magneettikuvausta, koska tämän summan rahoitus on jo varmistettu.
Pilottivaiheen 1 tietojen analysoinnin ja lisävarojen turvaamisen jälkeen otamme yhteyttä useampiin potilaisiin, jotka ovat jo antaneet suostumuksensa lisämagneettikuvaukseen skannauksen saamiseksi.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Multippeliskleroosin (MS) leesioiden, joita ympäröi rautareuna (IRL), oletetaan merkitsevän vakavampaa taudin kulkua. Nämä IRL:t voidaan havaita erittäin korkean kentänvoimakkuuden aivojen MRI:llä, kuten 7-T tai 3-T. Suurilla MS-potilasryhmillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että IRL:t ovat erityisen yleisiä progressiivisissa MS-alatyypeissä. Toistaiseksi vain pienet pitkittäiset MRI-tutkimukset ja kliiniset kohortit ovat raportoineet IRL:iden kehityksestä monta vuotta niiden alkuperäisen muodostumisen jälkeen sekä niiden yhteydestä kliiniseen vammaan tai taudin etenemiseen.
IRL:iden muodostuminen ei ole tasaista MS-kohorttien välillä, joten yksilöiden niille altistavien riskitekijöiden tunnistaminen voi tarjota hyödyllisen biomarkkerin kliinisen etenemisen kannalta. Yksi riskitekijöiden joukko sisältää geneettisiä muunnelmia, jotka estävät joitain MS-potilaita korjaamasta tulehdusta, joka on olemassa taudin alkaessa. Viimeaikaiset MS-taudin geneettiset tutkimukset ovat alkaneet liittää mikroglian (tulehdus-/immuunisolut) MS-patogeneesiin. Tietyt geneettiset variantit muuttavat tiettyjen solupopulaatioiden, kuten mikroglian ja astrosyyttien, aktivaatiotiloja, mikä säätelee niiden vastetta keskushermostovaurioihin. Ei tiedetä, kuinka tämä geneettinen vaihtelu vaikuttaa IRL:iden muodostumiseen, pysyvyyteen ja kertymiseen, mikä oikeuttaa genotyyppitutkimukset.
Tämä tutkimus perustuu sellaisten osallistujien rekrytointiin, jotka saivat herkkyyteen perustuvan aivojen MRI-tutkimuksen vuosina 2008–2012. Kliininen ryhmä tunnistaa tämän potilasryhmän tutkimusryhmälle. Haittojen minimoimiseksi näille potilaille lähetetään potilastietolomake vähintään 2 viikkoa ennen heidän suunniteltua vuosittaista käyntiään, ja heihin otetaan yhteyttä 2 päivää ennen vastaanottoa varmistaakseen, ovatko he kiinnostuneita osallistumaan. Jos he suostuvat, heitä pyydetään saapumaan klinikalle 45 minuuttia ennen sovittua aikaa, jotta hänellä on riittävästi aikaa tavata tutkimusryhmä, keskustella kysymyksistä ja halutessaan suostumus. Koska tämä tutkimus käsittää poikkileikkauksen geneettisen komponentin ja pitkittäisen MRI-kohortin, potilaat voivat suostua jompaankumpaan/sekä verinäytteiden toimittamiseen että/tai ylimääräiseen herkkyyteen perustuvaan aivojen magneettikuvaukseen. Jos osallistuja suostuu antamaan verinäytteitä, ne otetaan samana päivänä ja säilytetään -80'C pakastimessa. Kun tallennettavien näytteiden kokonaismäärä saavuttaa 100 osallistujan näytteen tavoitteen, ne lähetetään analysoitavaksi Johns Hopkinsin yliopistoon Yhdysvaltoihin, jossa on varmistettu rahoitus genotyyppitutkimusten suorittamiseen. Tutkimusryhmä kerää myös lisää kliinisiä ja demografisia tietoja jo saatavilla olevista lääketieteellisistä tiedoista, jotka jaetaan nimettömästi Johns Hopkins Universityn kanssa.
Osallistujat voivat myös suostua vastaanottamaan magneettikuvauksen osana pitkittäistä MRI-kohorttikomponenttia. Tämä jaetaan kahteen vaiheeseen, joista ensimmäisessä vaiheessa on jo varmistettu rahoitus 30 osallistujalle magneettikuvauksen saamiseksi. Niistä osallistujista, jotka ovat suostuneet magneettikuvaukseen, 30 kutsutaan aluksi Sir Peter Mansfield Imaging Centeriin, jossa he tapaavat tutkimusryhmän jäsenen ja käyvät läpi skannauksen. Tällä vierailulla kerätään myös kliinisiä ja demografisia lisätietoja. Vaiheen 1 päätyttyä ja lisävarojen hankkimisen jälkeen useampia potilaita, jotka ovat suostuneet magneettikuvaukseen, kutsutaan SPMIC:lle skannaamaan. Potilaiden tarkka lukumäärä määritetään pilottitietojen analysoinnin perusteella.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Ryan Mamun
- Puhelinnumero: +447490225520
- Sähköposti: Ryan.Mamun1@nhs.net
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Rasha Abdelfahim
- Sähköposti: rasha.abdelfahim@nhs.net
Opiskelupaikat
-
-
-
Nottingham, Yhdistynyt kuningaskunta
- Rekrytointi
- Nottingham University NHS Trust
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Osallistujat tunnistetaan kliinisen kohortin kautta, joka on aiemmin suostunut osallistumaan tutkimukseen vuosina 2008–2012, jolloin otettiin herkkyyteen perustuvia aivojen MRI-skannauksia.
Yllä mainitut kriteerit täyttävistä 100 osallistujaa toimittaa verinäytteitä, 30 osallistujista, jotka suostuivat myös magneettikuvaukseen, kutsutaan 7T MRI-skannaukseen pitkittäistutkimuksen vaihetta 1 varten, ja lisää osallistujia rekrytoidaan vaihe 2 pilottitietojen analysoinnin jälkeen.
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Yli 16-vuotiaat miehet ja naiset
- MS-taudin kliininen diagnoosi tarkistettujen McDonald Criteria 2017 -kriteerien mukaisesti
- Olemassa oleva herkkyyspainotettu aivojen MRI-skannaus
- Pystyy antamaan verinäytteitä
Poissulkemiskriteerit:
- Haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa tämän protokollan vaatimuksia, mukaan lukien minkä tahansa tilan (fyysinen, henkinen tai sosiaalinen) esiintyminen, joka PI:n mielestä todennäköisesti vaikuttaa osallistujien kykyyn noudattaa tutkimusprotokollaa.
- Tietoon perustuvaa suostumusta ei voida antaa.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
1 - Geneettinen poikkileikkaustutkimus
Kansainvälinen monikeskustutkimus, jossa arvioidaan kroonisen tulehduksen geneettisiä ennustajia 1000 MS-potilaalla, joilla on sekä herkkyyspohjainen aivojen magneettikuvaus että perifeeristen verinäytteiden DNA. Poikkileikkausryhmään kuuluu 100 NUH-osallistujaa, joille on aiemmin skannattu rautaherkkiä sekvenssejä.
Kliininen tiimi ottaa yhteyttä näihin potilaisiin ja kutsuu heidät osallistumaan.
Verinäytteet säilytetään -80° pakastimessa, kunnes kaikki 100 näytettä on otettu.
Tässä vaiheessa näytteet lähetetään Yhdysvaltoihin analysoitavaksi yhdessä aiemmin hankittujen MRI-skannausten kanssa.
|
Henkilöt, jotka suostuvat antamaan verinäytteen, otetaan mukaan geneettiseen poikkileikkaustutkimukseen.
|
|
2 - Pitkittäinen kohortti-MRI-tutkimus
Toistuva MRI-kohorttiryhmä jaetaan kahteen vaiheeseen. Vaihe 1: 30 osallistujaa, jotka ovat suostuneet toimittamaan verinäytteitä poikkileikkausgeneettisessä tutkimuksessa, kutsutaan osallistumaan myös ylimääräisellä 7T MRI:llä (rahoitus jo varmistettu). Vaihe 2: Kun vaihe 1 on saatu päätökseen ja lisärahoitusta on saatu, pyrimme suorittamaan lisää skannauksia analyysimme viimeistelemiseksi. Vaiheen 2 osallistujien tarkka lukumäärä määräytyy pilottitietojen analysoinnin perusteella. |
Henkilöt, jotka suostuvat ottamaan ylimääräisen 7-T MRI-skannauksen, kutsutaan Sir Peter Mansfield Imaging Centreen.
Tätä nykyistä MRI-kuvaa verrataan perustason 7-T-skannaukseen, joka tehtiin vuosina 2008–2012.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Poikkileikkaus: Tunnistaa kroonisen perilesionaalisen tulehduksen geenivariantteja tai geneettisen verkon ennustajia potilailla, jotka on luokiteltu aivojen MRI:n reunavaurioiden perusteella.
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Ensisijaisissa analyyseissä arvioidaan ennalta määritetty joukko tunnettuja MS-riskimuunnoksia (sekä suuret histoyhteensopivuus [MH] että ei-MH-variantit), koska ne liittyvät reuna-leesion muodostumisriskiin.
Toissijaiset puolueettomat analyysit arvioivat uusia muunnelmia, jotka lisäävät vanteen vaurioriskiä.
|
12 kuukautta
|
|
Pitkittäinen: Arvioida, liittyykö rautareunaleesioiden esiintyminen ja esiintyvyys MS-potilailla vakavampaan vammaan tai sairauden kulkuun vertaamalla kliinisiä ja kognitiivisia tuloksia.
Aikaikkuna: 9 kuukautta
|
Verrataan muutoksia lähtötilanteen ja nykyisen rautareunan leesion esiintymisen ja lukumäärän välillä kliinisen vamman muutoksiin, jotka on arvioitu EDSS:llä ja ARMSS:llä.
|
9 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Poikkileikkaus: integroida geneettisen riskin varianttitiedot.
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Tämä sisältää 1) yhden ytimen RNA-seq (snRNA-seq) -tiedot ihmisen MS-leesioista ja 2) mikroglian ja muiden asiaankuuluvien solutyyppien geneettiset tutkimukset, jotta voidaan tunnistaa ehdokastranskription muutokset keskeisissä keskushermostosolutyypeissä. Hyödynnämme ainutlaatuista Käytettävissä olevista snRNA-seq-tutkimuksista (tohtori Absintan johdolla) saatavilla olevia resursseja, jotka antavat meille mahdollisuuden korreloida geneettisiä riskimuunnelmia tai -verkostoja eri solutyyppien aktiivisuuksiin, joiden oletetaan olevan relevantteja.
Yhdessä nämä analyysit yhdistävät transkriptomisen ja epigenomisen tiedon mikroglia- ja muiden asiaankuuluvien solutyyppien tutkimuksista, jotta voidaan ymmärtää mahdollisia rinnakkain lokalisoivia biologisia signaaleja, jotka edistävät reunavaurioiden muodostumista.
|
12 kuukautta
|
|
Pituussuuntainen: Arvioida raudan reunan esiintymisen ja esiintymistiheyden pitkän aikavälin kehitystä MS-potilaiden T2*-magneettikuvauksista.
Aikaikkuna: 9 kuukautta
|
Arvioi, laajenevatko vai pienenevätkö rautareunan vauriot ajan myötä.
|
9 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 21NS037
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .