Evaluación longitudinal de anillos de hierro en lesiones de EM
Evaluación longitudinal de bordes de hierro en lesiones de MS de sustancia blanca como marcador de discapacidad
En la esclerosis múltiple (EM), se sugiere que la presencia de lesiones de sustancia blanca rodeadas por un borde de hierro significa un curso de enfermedad más grave. Las lesiones del borde de hierro se pueden detectar a través de su apariencia en la resonancia magnética cerebral basada en la susceptibilidad con una fuerza de 3 Tesla o 7 Tesla. Sabemos que la formación de lesiones activas crónicas no es uniforme entre las cohortes de EM, por lo que identificar los factores de riesgo que predisponen a las personas a la formación de lesiones en el borde puede proporcionar un biomarcador útil para la progresión clínica. Un conjunto de factores de riesgo candidatos incluye variantes genéticas que impiden que algunos pacientes con EM resuelvan la inflamación aguda después de su ola inicial de desmielinización inflamatoria al inicio de la lesión.
Además, solo pequeñas cohortes clínicas longitudinales han informado sobre la evolución de las lesiones con borde de hierro muchos años después de su formación inicial, así como su vínculo con la discapacidad clínica o la progresión de la enfermedad.
NUH tiene exploraciones 7T-MRI de más de 100 pacientes que recibieron una resonancia magnética de investigación con secuencias sensibles al hierro entre 2008 y 2012. Reclutaremos a 100 pacientes que recibieron resonancia magnética cerebral hace varios años para proporcionar muestras de sangre. Las muestras de sangre junto con la resonancia magnética obtenida previamente se enviarán a la Universidad Johns Hopkins en los EE. UU., donde se realizarán estudios de genotipado para explorar si esta variación genética contribuye a la acumulación de lesiones crónicas activas en el borde de la EM. Los pacientes que den su consentimiento para proporcionar muestras de sangre también tendrán la opción de aceptar recibir una resonancia magnética adicional de 7 Tesla que nos permitirá comparar cómo evolucionan las lesiones del borde y si su presencia se correlaciona con la discapacidad. Inicialmente se realizarán 30 resonancias magnéticas, ya que la financiación de esta cantidad ya está asegurada.
Tras el análisis de los datos de la fase piloto 1 y la obtención de fondos adicionales, nos pondremos en contacto con más pacientes que ya hayan dado su consentimiento para recibir la resonancia magnética adicional para recibir la exploración.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Se sugiere que la presencia de lesiones de esclerosis múltiple (EM) que están rodeadas por un borde de hierro (IRL) significa un curso de enfermedad más grave. Estos IRL se pueden detectar en resonancias magnéticas cerebrales de intensidad de campo ultra alta como 7-T o 3-T. Los estudios con grandes cohortes de pacientes con EM han demostrado que las IRL son particularmente frecuentes en los subtipos de EM progresiva. Hasta ahora, solo pequeñas cohortes clínicas y de resonancia magnética longitudinal han informado la evolución de los IRL muchos años después de su formación inicial, así como su vínculo con la discapacidad clínica o la progresión de la enfermedad.
La formación de IRL no es uniforme entre las cohortes de EM, por lo que la identificación de los factores de riesgo que predisponen a los individuos a ellos puede proporcionar un biomarcador útil para la progresión clínica. Un conjunto de factores de riesgo incluye variantes genéticas que impiden que algunos pacientes con EM resuelvan la inflamación presente al comienzo de la aparición de la enfermedad. Estudios genéticos recientes de la EM están comenzando a implicar a la microglía (células inflamatorias/inmunes) en la patogénesis de la EM. Ciertas variantes genéticas cambian los estados de activación de ciertas poblaciones celulares como la microglía y los astrocitos, lo que rige su respuesta al daño del SNC. No se sabe cómo esta variación genética contribuye a la formación, persistencia y acumulación de IRL, lo que justifica los estudios de genotipado.
Este estudio se basa en el reclutamiento de participantes que recibieron una resonancia magnética cerebral basada en la susceptibilidad entre 2008 y 2012. El equipo clínico identificará esta cohorte de pacientes para el equipo de investigación. Para minimizar las molestias, a estos pacientes se les enviará una hoja de información del paciente al menos 2 semanas antes de su cita anual programada y se les contactará 2 días antes de su cita para confirmar si están interesados en participar. Si están de acuerdo, se les pedirá que asistan a la clínica 45 minutos antes de la hora programada para que haya tiempo suficiente para reunirse con el equipo de investigación, discutir cualquier pregunta y, si están dispuestos, dar su consentimiento. Como este estudio comprende un componente de genética transversal y una cohorte de resonancia magnética longitudinal, los pacientes pueden dar su consentimiento para el suministro de muestras de sangre y/o una resonancia magnética cerebral adicional basada en la susceptibilidad. Si el participante da su consentimiento para proporcionar muestras de sangre, se tomarán el mismo día y se almacenarán en un congelador a -80 °C. Cuando el total de muestras almacenadas alcance el objetivo de 100 muestras de participantes, se enviarán para su análisis a la Universidad Johns Hopkins en los Estados Unidos, donde se ha asegurado la financiación para realizar los estudios de genotipado. El equipo de investigación también recopilará datos clínicos y demográficos adicionales de los registros médicos ya disponibles que se compartirán de forma anónima con la Universidad Johns Hopkins.
Los participantes también pueden dar su consentimiento para recibir una resonancia magnética como parte del componente de cohorte de resonancia magnética longitudinal. Esto se dividirá en dos fases, la primera fase ya ha obtenido fondos para que 30 participantes reciban una resonancia magnética. De los participantes que han dado su consentimiento para recibir una resonancia magnética, inicialmente 30 serán invitados al Centro de imágenes Sir Peter Mansfield, donde se reunirán con un miembro del equipo de investigación y se someterán a la exploración. En esta visita también se recopilará información clínica y demográfica adicional. Una vez completada la fase 1 y después de obtener fondos adicionales, se invitará a más pacientes que hayan dado su consentimiento para recibir la resonancia magnética al SPMIC para recibir la exploración, la cantidad exacta de pacientes se determinará a partir del análisis de los datos piloto.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Ryan Mamun
- Número de teléfono: +447490225520
- Correo electrónico: Ryan.Mamun1@nhs.net
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Rasha Abdelfahim
- Correo electrónico: rasha.abdelfahim@nhs.net
Ubicaciones de estudio
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Nottingham, Reino Unido
- Reclutamiento
- Nottingham University NHS Trust
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Método de muestreo
Población de estudio
Los participantes se identificarán a través de la cohorte clínica que previamente dio su consentimiento para participar en la investigación entre 2008 y 2012, donde se obtuvieron imágenes de resonancia magnética cerebral basadas en la susceptibilidad.
De aquellos que cumplan con los criterios anteriores, 100 participantes proporcionarán muestras de sangre, 30 de los participantes que dieron su consentimiento para recibir también una resonancia magnética serán invitados a someterse a una resonancia magnética 7T para la fase 1 del estudio longitudinal, y más participantes serán reclutados para fase 2 después del análisis de los datos piloto.
Descripción
Criterios de inclusión:
- Hombres y mujeres mayores de 16 años
- Diagnóstico clínico de EM según los Criterios de McDonald revisados de 2017
- Resonancia magnética cerebral ponderada por susceptibilidad existente
- Capaz de proporcionar muestras de sangre.
Criterio de exclusión:
- No querer o no poder cumplir con los requisitos de este protocolo, incluida la presencia de cualquier condición (física, mental o social) que, en opinión del PI, pueda afectar la capacidad de los participantes para cumplir con el protocolo del estudio.
- No se puede proporcionar el consentimiento informado.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
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1 - Estudio transversal de genética
Estudio multicéntrico internacional que evalúa los predictores genéticos de la inflamación crónica en 1000 pacientes con EM con resonancia magnética cerebral basada en la susceptibilidad y ADN de muestras de sangre periférica. El grupo transversal incluirá a 100 participantes de NUH que fueron escaneados previamente con secuencias sensibles al hierro.
Estos pacientes serán contactados por su equipo clínico e invitados a participar.
Las muestras de sangre se almacenarán en un congelador de -80° hasta que se hayan adquirido las 100 muestras.
En este punto, las muestras se enviarán a los EE. UU. para su análisis, junto con las resonancias magnéticas obtenidas previamente.
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Las personas que consientan en proporcionar una muestra de sangre se incluirán en el estudio genético transversal.
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2 - Estudio de RM de cohorte longitudinal
El grupo de cohorte de resonancia magnética repetida se dividirá en dos fases. Fase 1: 30 participantes que hayan dado su consentimiento para proporcionar muestras de sangre en el estudio genético transversal también serán invitados a participar mediante una resonancia magnética 7T adicional (financiación ya asegurada). Fase 2: después de completar la fase 1 y asegurar fondos adicionales, nuestro objetivo es realizar más escaneos para completar nuestro análisis. El número exacto de participantes de la fase 2 se determinará a partir del análisis de los datos piloto. |
Las personas que den su consentimiento para recibir una resonancia magnética de 7-T adicional serán invitadas al Centro de Imágenes Sir Peter Mansfield.
Esta resonancia magnética actual se comparará con la exploración 7-T de referencia realizada entre 2008 y 2012.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Transversal: Para identificar variantes genéticas o redes genéticas predictoras de inflamación perilesional crónica en pacientes clasificados por la presencia de lesiones en el borde en la resonancia magnética cerebral.
Periodo de tiempo: 12 meses
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Los análisis primarios evaluarán el conjunto preespecificado de variantes conocidas de riesgo de EM (tanto variantes de histocompatibilidad mayor [MH] como no MH) en relación con el riesgo de formación de lesiones en el borde.
Los análisis imparciales secundarios evaluarán variantes novedosas que contribuyen al riesgo de lesión del borde.
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12 meses
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Longitudinal: Evaluar si la presencia y la frecuencia de lesiones con borde de hierro en pacientes con EM se asocian con una discapacidad más grave o un curso de la enfermedad mediante la comparación de los resultados clínicos y cognitivos.
Periodo de tiempo: 9 meses
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Comparar los cambios entre la presencia de lesión de borde de hierro basal y actual y contar con los cambios en la discapacidad clínica evaluada con EDSS y ARMSS.
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9 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Transversal: Integrar información de variantes de riesgo genético.
Periodo de tiempo: 12 meses
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Esto implicará 1) datos de RNA-seq de núcleo único (snRNA-seq) de lesiones de EM humana y, 2) estudios genéticos de microglía y otros tipos de células relevantes, para identificar cambios transcripcionales candidatos en tipos de células clave del SNC. recursos disponibles de estudios en curso de snRNA-seq (dirigidos por el Dr. Absinta) que nos permitirán correlacionar variantes o redes de riesgo genético con la actividad de diferentes tipos de células hipotéticamente relevantes.
En conjunto, estos análisis integrarán información transcriptómica y epigenómica de estudios de microglía y otros tipos de células relevantes para comprender las posibles señales biológicas de coubicación que contribuyen a la formación de lesiones en el borde.
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12 meses
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Longitudinal: para evaluar la evolución a largo plazo de la presencia y la frecuencia del anillo de hierro a partir de exploraciones de resonancia magnética T2* de pacientes con EM.
Periodo de tiempo: 9 meses
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Evalúe si las lesiones del borde de hierro se expanden o se reducen con el tiempo.
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9 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 21NS037
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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