Osimertinibi Savolitinibin kanssa tai ilman sitä 1 litrana de Novo MET+:ssa, EGFR+ NSCLC (FLOWERS)

Sisällyttämiskriteerit:

Osallistujat voidaan ottaa mukaan tutkimukseen vain, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

Tietoinen suostumus

1. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.

2. Allekirjoitetun ja päivätyn kirjallisen ICF:n toimittaminen ennen pakollisia tutkimuskohtaisia ​​menettelyjä, näytteenottoa ja analyyseja.

   Ikä

3. Osallistujan tulee olla ≥18-vuotias ICF:n allekirjoitushetkellä. Kaikki sukupuolet ovat sallittuja.

   Osallistujan tyyppi ja taudin ominaisuudet

4. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt tai metastaattinen EGFRm+ NSCLC, jossa on EGFR-mutaatio, jonka tiedetään liittyvän EGFR TKI -herkkyyteen.

5. Ei ole saanut systeemistä hoitoa edenneen NSCLC:n vuoksi.

   • Aiempi adjuvantti/neoadjuvanttihoito suoritettu > 6 kuukautta ennen seulonta on sallittua.

6. MET-amplifikaatio/korkea ekspressio määritettynä FISH-, IHC- tai NGS-testillä kasvainkudoksesta, joka on kerätty ennen systeemistä hoitoa ensimmäisessä rivissä.

   • MET:n korkea ekspressio IHC:llä, 3+ ≥75 %:ssa kasvainsoluista
   • lisääntynyt MET-geenin kopioluku FISH:lla, MET-geenikopiolla ≥5 tai MET/CEP7-suhteella ≥2; tai kudoksen NGS:llä, ≥20 % kasvainsoluja, ≥200x peittoalueen sekvensointisyvyys ja CN ≥5.
   • Paikalliset IHC-, FISH- ja olemassa olevat paikalliset NGS-tulokset ovat hyväksyttäviä. Keski-FISH- ja keskus-NGS-vahvistus on erittäin suositeltavaa, jos kudosnäyte on saatavilla.
7. WHO:n tai Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0 tai 1 ilman heikkenemistä edellisten 2 viikon aikana ennen lähtötasoa tai ensimmäistä annostusta ja elinajanodote on vähintään 12 viikkoa.
8. Vähintään yksi leesio, joka voidaan mitata tarkasti lähtötilanteessa ≥10 mm pisimmällä halkaisijalla (lukuun ottamatta imusolmukkeita, joiden lyhyt akseli on ≥15 mm) tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) ja sopii tarkkoja toistuvia mittauksia.

9. Riittävä hematologinen toiminta määritellään seuraavasti:

   • Hemoglobiini ≥ 8,5 g/dl (ei verensiirtoa viimeisen 2 viikon aikana).
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5×109/l.
   • Verihiutalemäärä ≥100 000/μl (ei verensiirtoa viimeisen 10 päivän aikana)

10. Riittävä maksan toiminta määritellään seuraavasti:

    • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN) kokonaisbilirubiinin (TBL) ollessa ≤ ULN
    • TAI TBL > ULN ≤ 1,5x ULN, kun ALT ja AST ≤ ULN
11. Riittävä munuaisten toiminta määritellään kreatiniiniksi < 1,5 kertaa laitoksen ULN TAI glomerulusten suodatusnopeudeksi ≥ 50 ml/min, joka on arvioitu käyttämällä tutkimuskeskuksen standardimenetelmiä (esim. Cockcroft-Gault, ruokavalion muuttaminen munuaissairaudessa tai kroonisessa munuaisessa Taudin epidemiologia Yhteistyökaavat, etyleenidiamiinitetraetikkahapon puhdistuma tai 24 tunnin virtsankeräys). Kreatiniinipuhdistuma on vahvistettava vain, kun kreatiniini on > 1,5 kertaa ULN.

12. Riittävät hyytymisparametrit, jotka määritellään seuraavasti:

    • Kansainvälinen normalisointisuhde (INR) <1,5 x ULN ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika <1,5 x ULN, elleivät potilaat saa terapeuttista antikoagulaatiota, joka vaikuttaa näihin parametreihin.
13. Potilaat, joilla on tunnettu kasvaintukos tai syvä laskimotukos, ovat kelvollisia, jos he ovat kliinisesti stabiileja pienimolekyylipainoisella hepariinilla (LMWH) ≥ 2 viikon ajan.
14. Kyky niellä ja säilyttää suun kautta otettavat lääkkeet.

15. Halu ja kyky noudattaa opiskelu- ja seurantamenettelyjä.

    Jäljentäminen

16. Naisten on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä (katso kohta 5.3.2) ja heillä on negatiivinen raskaustesti (seerumi) hedelmällisessä iässä oleville naisille tai heillä on oltava näyttöä siitä, että he eivät ole raskaana, täyttämällä seulonnassa jokin seuraavista kriteereistä:

    • Postmenopausaalisella tarkoitetaan yli 50 vuoden ikää ja amenorreaa vähintään 12 kuukauden ajan kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen.
    • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaliseksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat postmenopausaalisella alueella.
    • Naiset, joilla on dokumentoitu peruuttamaton kirurginen sterilointi kohdunpoistolla, molemminpuolinen munanpoistoleikkaus tai molemminpuolinen salpingektomia, mutta ei munanjohtimen ligaatiota.
    • Lisätietoja on liitteessä F (Ehkäisyvaatimukset).
17. Miespotilaiden, joiden naispuolinen kumppani on hedelmällisessä iässä, tulee olla valmiita käyttämään esteehkäisyä tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Potilaiden tulee pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta annostelun alusta 6 kuukauden ajan tutkimushoidon lopettamisen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

Osallistujat suljetaan pois tutkimuksesta, jos jokin seuraavista kriteereistä täyttyy:

Lääketieteelliset olosuhteet

1. Tutkijan arvioiden mukaan aktiivinen maha-suolikanavan sairaus tai muu tila, joka häiritsee merkittävästi suun kautta otettavan hoidon imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä (esim. haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli aste ≥2, imeytymishäiriö tai aikaisempi merkittävä suolen resektio).

2. Mikä tahansa seuraavista sydänsairauksista tällä hetkellä tai viimeisten 6 kuukauden aikana:

   • Epästabiili angina pectoris
   • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] ≥Grased 2)
   • Akuutti sydäninfarkti
   • Aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus
   • Hallitsematon hypertensio (BP ≥150/95 mmHg lääkehoidosta huolimatta).
   • Keskimääräinen oikea lepo-QT-aika (QTcF) >470 ms naisilla ja >450 ms miehillä seulonnassa, saatu 3 EKG:stä käyttämällä seulontaklinikan EKG-koneella johdettua QTcF-arvoa.
   • Kaikki tekijät, jotka voivat lisätä QTcF-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, elektrolyyttihäiriöt (mukaan lukien: seerumin/plasman kalium < LLN; seerumin/plasman magnesium < LLN; seerumin/plasman kalsium < LLN), synnynnäiset tai perheeseen liittyvät pitkä QT-oireyhtymä, suvussa esiintynyt selittämätön äkillinen alle 40-vuotiaiden äkillinen kuolema ensimmäisen asteen sukulaisilla tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa ja aiheuttavan Torsade de Pointesia.
   • Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos, toisen asteen sydänkatkos, P-R-väli >250 ms.
   • Akuutti sepelvaltimo-oireyhtymä
3. Laaja-alainen sädehoito (mukaan lukien terapeuttiset radioisotoopit, kuten strontium 89), jota on annettu ≤28 päivää tai rajoitettu kenttäsäteily lievitykseen ≤7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai ei ole toipunut tällaisen hoidon sivuvaikutuksista.
4. Suuret kirurgiset toimenpiteet ≤28 päivää tutkimuslääkkeen aloittamisesta tai pienet kirurgiset toimenpiteet ≤7 päivää. Port-a-cath-sijoituksen jälkeen ei tarvitse odottaa.
5. Tutkijan arvioiden mukaan kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista, mukaan lukien munuaisensiirto, aktiivinen verenvuotodiateesi tai hallitsematon verenpaine, jotka tutkijan mielestä tekevät potilaan osallistumisesta tutkimukseen epätoivottua tai jotka vaarantaisivat tutkimussuunnitelman noudattamisen .

6. Aktiivinen hepatiitti B (HBV) (positiivinen HBV:n pinta-antigeeni [HBsAg] tulos) tai hepatiitti C (HCV). Virustestiä ei vaadita tutkimukseen soveltuvuuden arvioimiseksi. Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV- tai HCV-infektio, ovat kelpoisia, jos:

   • Negatiivinen HBsAg:lle ja positiivinen hepatiitti B:n ydinvasta-aineelle [anti-HBc] tai
   • Positiivinen HBsAg:lle, mutta yli 6 kuukauden ajan heillä on ollut normaalit transaminaasit ja HBV DNA -tasot välillä 0-2000 IU/ml (inaktiivinen kantajatila) ja he ovat halukkaita aloittamaan ja ylläpitämään antiviraalista hoitoa ainakin tutkimuksen ajan.
   • HBV DNA -tasot > 2000 IU/ml, mutta profylaktisella antiviraalihoidolla viimeisen 3 kuukauden ajan ja ylläpitää viruslääkitystä tutkimuksen ajan.
   • Potilaat, joilla on positiivinen HCV-vasta-aine, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-ribonukleiinihapon suhteen.
7. Muiden aktiivisten syöpien esiintyminen tai invasiivisen syövän hoitohistoria viimeisen viiden vuoden aikana. Vaiheen I syöpää sairastavat potilaat, jotka ovat saaneet lopullista paikallishoitoa vähintään 3 vuotta aikaisemmin ja joiden uusiutumisen katsotaan epätodennäköiseksi, ovat tukikelpoisia. Kaikki potilaat, joilla on aiemmin hoidettu in situ karsinooma (eli ei-invasiivinen), ovat kelvollisia, samoin kuin potilaat, joilla on ollut ei-melanooma-ihosyöpä.
8. Aiemmasta hoidosta aiheutuneet ratkaisemattomat toksisuudet, jotka ylittivät haittatapahtumien yleiset terminologiset kriteerit (CTCAE) asteen 1 tutkimushoidon/satunnaistamisen aloitushetkellä, lukuun ottamatta hiustenlähtöä
9. Selkäytimen kompressio tai metastaasit aivoissa, elleivät ne ole oireettomia, stabiileja eivätkä vaadi steroideja vähintään 2 viikkoa ennen tutkimustoimenpiteen aloittamista. Koehenkilöt, joilla on leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä, eivät ole tukikelpoisia.
10. Aiempi lääketieteellinen ILD/keuhkokuumetulehdus, lääkkeiden aiheuttama ILD, säteilykeuhkotulehdus, joka vaati steroidihoitoa, tai mikä tahansa näyttö kliinisesti aktiivisesta ILD:stä.
11. Tunnettu vakava aktiivinen infektio, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, tuberkuloosi tai ihmisen immuunikatovirus (positiiviset ihmisen immuunikatoviruksen 1/2 vasta-aineet). Kokeilua ei vaadita tutkimukseen kelpoisuuden arvioimiseksi.
12. Tiedossa ollut maksafibroosi/kirroosi.
13. Tunnetut vasta-aiheet osimertinibin antamiselle.

14. Tunnettu yliherkkyys osimertinibin tai savolitinibin aktiivisille tai inaktiivisille apuaineille tai lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka.

    Aikaisempi/samaaikainen hoito

15. Aiempi altistuminen HGF/MET-estäjille, esim. foretinibille, krisotinibille, kabotsantinibille, merestinibille, onartutsumabille, kapmatinibille, tepotinibille jne.
16. Aiempi altistuminen EGFR TKI:lle.

17. Potilaat, jotka saavat parhaillaan (tai eivät pysty lopettamaan käyttöä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta) lääkkeitä tai yrttilisiä, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A4:n indusoijia, vahvoja CYP1A2:n estäjiä, 2 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta (3 viikkoa mäkikuisma) jätetään pois. Kaikkien potilaiden on pyrittävä välttämään samanaikaista lääkkeiden, yrttilisäaineiden ja/tai sellaisten elintarvikkeiden nauttimista, joilla on tunnetusti CYP3A4:ää indusoivia vaikutuksia tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen annoksen ottamisen aikana.

    Aikaisempi/samanaikainen kliinisen tutkimuksen kokemus

18. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimuksen interventiolääkkeellä, joka on annettu yhdisteen viiden puoliintumisajan sisällä tai 3 kuukauden kuluessa sen mukaan, kumpi on suurempi, tai tutkimuslääkettä, joka on annettu viimeisten 30 päivän aikana ennen satunnaistamista/ensimmäistä tutkimusinterventioannosta tai samanaikaista ilmoittautumista toiseen kliininen tutkimus, ellei se ole havainnoiva (ei interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana.

    Muut poikkeukset

19. Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen (koskee sekä AstraZenecan henkilökuntaa että/tai tutkimuspaikan henkilökuntaa).
20. Tutkijan arvio siitä, että osallistujan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos osallistuja ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.
21. Vain naisille - Tällä hetkellä imetys.
22. Aikaisempi ilmoittautuminen tähän tutkimukseen.
23. Ilman siviilitoimikelpoisuutta tai rajoitetusti siviilitoimikelpoisuutta.
24. Kaikki muut johtavan tutkijan arvioimat syyt, jotka estävät tutkittavaa osallistumasta tähän tutkimukseen