Осимертиниб с саволитинибом или без него в объеме 1 л в de Novo MET+, EGFR+ НМРЛ (FLOWERS)

Критерии включения:

Участники имеют право быть включенными в исследование, только если выполняются все следующие критерии:

Информированное согласие

1. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе.

2. Предоставление подписанной и датированной письменной МКФ до проведения любых обязательных специальных процедур исследования, отбора проб и анализов.

   Возраст

3. Участник должен быть старше 18 лет на момент подписания ICF. Разрешены представители любого пола.

   Тип участника и характеристики заболевания

4. Гистологически или цитологически подтвержденный местнораспространенный или метастатический EGFRm+ НМРЛ, несущий мутацию EGFR, о которой известно, что она связана с чувствительностью к EGFR TKI.

5. Не получал системного лечения распространенного НМРЛ.

   • Предшествующая адъювантная/неоадъювантная терапия завершена более чем за 6 месяцев до разрешения на скрининг.

6. Амплификация/высокая экспрессия MET, определенная с помощью FISH, IHC или NGS-тестирования на опухолевой ткани, собранной перед любым системным лечением в первой линии.

   • Высокая экспрессия MET с помощью IHC, 3+ в ≥75% опухолевых клеток
   • повышенное количество копий гена МЕТ по данным FISH, копия гена МЕТ ≥5 или отношение МЕТ/CEP7 ≥2; или с помощью тканевого NGS, ≥20% опухолевых клеток, ≥200-кратной глубины охвата секвенирования и CN ≥5.
   • Местные IHC, FISH и ранее существовавшие местные результаты NGS являются приемлемыми, центральное FISH и центральное подтверждение NGS настоятельно рекомендуется, если доступен образец ткани.
7. Статус эффективности ВОЗ или Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 без ухудшения по сравнению с предыдущими 2 неделями до исходного уровня или дня первого дозирования и минимальной ожидаемой продолжительностью жизни 12 недель.
8. По крайней мере 1 поражение, которое может быть точно измерено на исходном уровне как ≥10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось ≥15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) и подходит для точные повторные измерения.

9. Адекватная гематологическая функция определяется как:

   • Гемоглобин ≥8,5 г/дл (без переливаний за последние 2 недели).
   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5×109/л.
   • Количество тромбоцитов ≥100 000/мкл (без переливаний за последние 10 дней)

10. Адекватная функция печени определяется как:

    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) с общим билирубином (ОБЛ) ≤ ВГН
    • ИЛИ TBL от >ВГН до ≤1,5x ВГН с АЛТ и АСТ ≤ ВГН
11. Адекватная функция почек, определяемая как креатинин <1,5 раза выше ВГН учреждения ИЛИ скорость клубочковой фильтрации ≥50 мл/мин, как оценивается с использованием стандартной методологии в исследовательском центре (например, Кокрофт-Голт, модификация диеты при заболеваниях почек или хронических почечных заболеваниях). Эпидемиология болезни. Формула сотрудничества, клиренс этилендиаминтетрауксусной кислоты или сбор мочи за 24 часа). Подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если креатинин более чем в 1,5 раза превышает ВГН.

12. Адекватные параметры коагуляции, определяемые как:

    • Международный коэффициент нормализации (МНО) <1,5 x ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время <1,5 x ВГН, если только пациенты не получают терапевтических антикоагулянтов, которые влияют на эти параметры.
13. Пациенты с известным опухолевым тромбом или тромбозом глубоких вен имеют право на участие, если они клинически стабильны на низкомолекулярном гепарине (НМГ) в течение ≥2 недель.
14. Способность глотать и удерживать пероральные лекарства.

15. Готовность и способность соблюдать процедуры обучения и последующего наблюдения.

    Воспроизведение

16. Женщины должны использовать высокоэффективные средства контрацепции (см. Раздел 5.3.2) и иметь отрицательный результат теста на беременность (сыворотка) для женщин с детородным потенциалом или должны иметь доказательства отсутствия детородного потенциала, выполняя один из следующих критериев при скрининге:

    • Постменопауза определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных вмешательств.
    • Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения.
    • Женщины с документально подтвержденной необратимой хирургической стерилизацией путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
    • Дополнительная информация доступна в Приложении F (Требования к контрацепции).
17. Пациенты мужского пола, имеющие партнершу детородного возраста, должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию во время исследования и в течение 6 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата. Пациентам следует воздерживаться от донорства спермы с начала приема препарата до истечения 6 месяцев после прекращения исследуемого лечения.

Критерий исключения:

Участники исключаются из исследования, если применяется любой из следующих критериев:

Медицинские условия

1. По мнению исследователя, активное заболевание желудочно-кишечного тракта или другое состояние, которое будет значительно мешать всасыванию, распределению, метаболизму или выведению пероральной терапии (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея ≥2 степени, синдром мальабсорбции или предшествующее значительное резекция кишечника).

2. Любое из следующих сердечных заболеваний в настоящее время или в течение последних 6 месяцев:

   • Нестабильная стенокардия
   • Застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов [NYHA] ≥2 степени)
   • Острый инфаркт миокарда
   • Инсульт или транзиторная ишемическая атака
   • Неконтролируемая артериальная гипертензия (АД ≥150/95 мм рт.ст., несмотря на медикаментозную терапию).
   • Среднее значение правильного интервала QT в состоянии покоя (QTcF) >470 мс для женщин и >450 мс для мужчин при скрининге, полученное из 3 ЭКГ с использованием ЭКГ-машины для скрининга, полученной в клинике, для получения значения QTcF.
   • Любые факторы, которые могут увеличить риск удлинения интервала QTcF или риск аритмических событий, таких как сердечная недостаточность, нарушения электролитного баланса (включая: уровень калия в сыворотке/плазме < НГН; уровень магния в сыворотке/плазме < НГН; уровень кальция в сыворотке/плазме < НГН), врожденные или семейные синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез необъяснимой внезапной смерти в возрасте до 40 лет у ближайших родственников или любые сопутствующие лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал QT и вызывают пируэтную желудочковую тахикардию.
   • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени, интервал P-R > 250 мс.
   • Острый коронарный синдром
3. Широкопольная лучевая терапия (включая терапевтические радиоизотопы, такие как стронций 89), назначаемая за ≤28 дней, или ограниченная радиация для паллиативной терапии за ≤7 дней до начала приема исследуемого препарата или не оправившаяся от побочных эффектов такой терапии.
4. Обширные хирургические вмешательства ≤28 дней от начала приема исследуемого препарата или малые хирургические вмешательства ≤7 дней. После установки катетера не требуется ожидания.
5. По мнению исследователя, любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая трансплантацию почки, активный геморрагический диатез или неконтролируемую артериальную гипертензию, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие пациента в исследовании или могут поставить под угрозу соблюдение протокола. .

6. Активный гепатит B (HBV) (положительный результат на поверхностный антиген HBV [HBsAg]) или гепатит C (HCV). Тестирование на вирусы не требуется для оценки права на участие в исследовании. Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ или ВГС имеют право на участие, если:

   • Отрицательный на HBsAg и положительный на ядерное антитело гепатита В [анти-HBc] или
   • Положительный результат на HBsAg, но в течение более 6 месяцев у них были нормальные уровни трансаминаз и ДНК ВГВ от 0 до 2000 МЕ/мл (состояние неактивного носительства), и они готовы начать и продолжать противовирусное лечение, по крайней мере, в течение всего периода исследования.
   • Уровни ДНК HBV > 2000 МЕ/мл, но при профилактическом противовирусном лечении в течение последних 3 месяцев и будут продолжать противовирусное лечение во время исследования.
   • Пациенты с положительными антителами к ВГС подходят только в том случае, если полимеразная цепная реакция отрицательна на рибонуклеиновую кислоту ВГС.
7. Наличие других активных видов рака или лечение инвазивного рака в анамнезе в течение последних 5 лет. Пациенты с раком I стадии, получившие радикальное местное лечение не менее 3 лет назад, и вероятность рецидива которых считается маловероятной, имеют право на участие. Все пациенты с ранее леченной карциномой in situ (т. е. неинвазивной) имеют право на участие, как и пациенты с немеланомным раком кожи в анамнезе.
8. Неустраненная токсичность от любой предшествующей терапии выше, чем 1-я степень по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) на момент начала исследуемого лечения/рандомизации, за исключением алопеции.
9. Компрессия спинного мозга или метастазы в головной мозг, за исключением случаев бессимптомного, стабильного состояния и отсутствия потребности в стероидах в течение как минимум 2 недель до начала исследуемого вмешательства. Субъекты с лептоменингеальными метастазами не подходят.
10. Наличие в анамнезе ИЗЛ/пневмонита, лекарственно-индуцированного ИЗЛ, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активной ИЗЛ.
11. Известная серьезная активная инфекция, включая, помимо прочего, туберкулез или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к вирусу иммунодефицита человека 1/2). Тестирование не требуется для оценки права на участие в исследовании.
12. Известный анамнез фиброза/цирроза печени.
13. Известные противопоказания к применению осимертиниба.

14. Известная гиперчувствительность к активным или неактивным вспомогательным веществам осимертиниба или саволитиниба или к препаратам аналогичной химической структуры или класса.

    Предшествующая/сопутствующая терапия

15. Предварительное воздействие ингибиторов HGF/MET, например, форетиниба, кризотиниба, кабозантиниба, мерестиниба, онартузумаба, капматиниба, тепотиниба и т. д.
16. Предшествующее воздействие EGFR TKI.

17. Пациенты, получающие в настоящее время (или неспособные прекратить прием до получения первой дозы исследуемого препарата) лекарственные препараты или растительные добавки, которые, как известно, являются сильными индукторами CYP3A4, сильными ингибиторами CYP1A2, в течение 2 недель после приема первой дозы исследуемого препарата (3 недели для зверобой) будет исключен. Все пациенты должны стараться избегать одновременного приема любых лекарств, растительных добавок и/или приема пищи с известными индуцирующими эффектами на CYP3A4 во время исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы.

    Опыт предшествующих/одновременных клинических исследований

18. Участие в другом клиническом исследовании с применением исследуемого интервенционного препарата в течение пяти периодов полувыведения соединения или 3 месяцев, в зависимости от того, что больше, или исследуемого лекарственного средства, вводимого в течение последних 30 дней до рандомизации/первой дозы исследуемого вмешательства или одновременного включения в другое исследование. клиническое исследование, если оно не является обсервационным (неинтервенционным) клиническим исследованием или в течение последующего периода интервенционного исследования.

    Другие исключения

19. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре).
20. Решение исследователя о том, что участник не должен участвовать в исследовании, если маловероятно, что участник будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
21. Только для женщин-в настоящее время кормящих грудью.
22. Предыдущая регистрация в настоящем исследовании.
23. Без гражданской дееспособности или с ограниченной гражданской дееспособностью.
24. Любые другие причины, по мнению ведущего исследователя, препятствующие участию субъекта в этом исследовании.