Osimertinib Met of zonder Savolitinib als 1L in de Novo MET+, EGFR+ NSCLC (FLOWERS)

Inclusiecriteria:

Deelnemers komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als alle volgende criteria van toepassing zijn:

Geïnformeerde toestemming

1. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol.

2. Levering van ondertekende en gedateerde, schriftelijke ICF voorafgaand aan verplichte studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses.

   Leeftijd

3. Deelnemer moet ≥18 jaar zijn op het moment van ondertekening van de ICF. Alle geslachten zijn toegestaan.

   Type deelnemer en ziektekenmerken

4. Histologisch of cytologisch bevestigd lokaal gevorderd of gemetastaseerd EGFRm+ NSCLC met een EGFR-mutatie waarvan bekend is dat deze geassocieerd is met EGFR TKI-gevoeligheid.

5. Heeft geen systemische behandeling van gevorderde NSCLC gekregen.

   • Voorafgaande adjuvante/neo-adjuvante therapie voltooid > 6 maanden voordat screening is toegestaan.

6. MET-amplificatie/hoge expressie zoals bepaald door middel van FISH-, IHC- of NGS-testen op tumorweefsel dat is verzameld voorafgaand aan enige systemische behandeling in de eerste lijn.

   • MET hoge expressie door IHC, 3+ in ≥75% van de tumorcellen
   • verhoogd aantal MET-genkopieën door FISH, MET-genkopie ≥5 of MET / CEP7-ratio ≥2; of door weefsel-NGS, ≥20% tumorcellen, ≥200x sequentiedekkingsdiepte en CN ≥5.
   • Lokale IHC-, FISH- en reeds bestaande lokale NGS-resultaten zijn acceptabel, centrale FISH- en centrale NGS-bevestiging wordt ten zeerste aanbevolen als er weefselmonster beschikbaar is.
7. WHO of Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 zonder verslechtering gedurende de voorgaande 2 weken voorafgaand aan baseline of dag van eerste dosering en een minimale levensverwachting van 12 weken.
8. Ten minste 1 laesie die bij aanvang nauwkeurig kan worden gemeten als ≥ 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren, die een korte as ≥ 15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen.

9. Adequate hematologische functie gedefinieerd als:

   • Hemoglobine ≥8,5 g/dl (geen transfusie in de afgelopen 2 weken).
   • Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5×109/L.
   • Aantal bloedplaatjes ≥100.000/μL (geen transfusie in de afgelopen 10 dagen)

10. Adequate leverfunctie gedefinieerd als:

    • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤2,5 x de bovengrens van normaal (ULN) met totaal bilirubine (TBL) ≤ ULN
    • OF TBL >ULN tot ≤1,5x ULN met ALAT en ASAT ≤ ULN
11. Adequate nierfunctie gedefinieerd als een creatinine <1,5 keer de institutionele ULN OF een glomerulaire filtratiesnelheid ≥50 ml/min, zoals beoordeeld volgens de standaardmethodiek in het onderzoekscentrum (bijv. Cockcroft-Gault, Modification of Diet in Renal Disease of Chronic Kidney Ziekte Epidemiologie Samenwerkingsformules, ethyleendiaminetetra-azijnzuurklaring of 24-uurs urineverzameling). Bevestiging van de creatinineklaring is alleen nodig als de creatininewaarde >1,5 keer ULN is.

12. Adequate stollingsparameters, gedefinieerd als:

    • Internationale normalisatieratio (INR) <1,5 x ULN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd <1,5 x ULN, tenzij patiënten therapeutische antistolling krijgen die deze parameters beïnvloedt.
13. Patiënten met een bekende tumortrombus of diepe veneuze trombose komen in aanmerking als ze klinisch stabiel zijn op laagmoleculaire heparine (LMWH) gedurende ≥2 weken.
14. Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden.

15. Bereidheid en bekwaamheid om studie- en vervolgprocedures na te leven.

    Reproductie

16. Vrouwen moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken (zie paragraaf 5.3.2) en een negatieve zwangerschapstest (serum) hebben voor vrouwen die zwanger kunnen worden, of moeten bewijzen hebben dat ze niet zwanger kunnen worden door bij de screening aan een van de volgende criteria te voldoen:

    • Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen.
    • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en met niveaus van luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon in het postmenopauzale bereik voor de instelling.
    • Vrouwen met documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar niet afbinden van de eileiders.
    • Meer informatie is beschikbaar in Bijlage F (Anticonceptievereisten).
17. Mannelijke patiënten met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie te gebruiken tijdens de studie en gedurende 6 maanden na stopzetting van de studiemedicatie. Patiënten dienen af ​​te zien van het doneren van sperma vanaf het begin van de dosering tot 6 maanden na stopzetting van de studiebehandeling.

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

Medische omstandigheden

1. Zoals beoordeeld door de onderzoeker, actieve gastro-intestinale aandoening of andere aandoening die de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van orale therapie significant zal verstoren (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree Graad ≥2, malabsorptiesyndroom of eerder significante darmresectie).

2. Een van de volgende hartaandoeningen momenteel of in de afgelopen 6 maanden:

   • Instabiele angina pectoris
   • Congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] ≥Graad 2)
   • Acuut myocardinfarct
   • Beroerte of voorbijgaande ischemische aanval
   • Ongecontroleerde hypertensie (BP ≥150/95 mmHg ondanks medische therapie).
   • Gemiddeld correct QT-interval in rust (QTcF) > 470 msec voor vrouwen en > 450 msec voor mannen bij screening, verkregen uit 3 ECG's met behulp van de QTcF-waarde afgeleid van het ECG-apparaat van de screeningkliniek.
   • Alle factoren die het risico op QTcF-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen kunnen verhogen, zoals hartfalen, elektrolytenafwijkingen (waaronder: serum/plasmakalium < LLN; serum/plasmamagnesium < LLN; serum/plasmacalcium < LLN), aangeboren of familiair lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van onverklaarbare plotselinge dood onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden of gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt en Torsade de Pointes veroorzaakt.
   • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG's, bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok, P-R-interval >250 msec.
   • Acute kransslagader syndroom
3. Wide-field radiotherapie (inclusief therapeutische radio-isotopen zoals strontium 89) toegediend ≤28 dagen of beperkte veldstraling voor palliatie ≤7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of niet hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie.
4. Grote chirurgische ingrepen ≤28 dagen na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel of kleine chirurgische ingrepen ≤7 dagen. U hoeft niet te wachten na plaatsing van een port-a-cath.
5. Naar het oordeel van de onderzoeker, elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder niertransplantatie, actieve bloedingsdiathesen of ongecontroleerde hypertensie, die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maakt voor de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek of die de naleving van het protocol in gevaar zou brengen .

6. Actieve hepatitis B (HBV) (positief HBV-oppervlakteantigeen [HBsAg] resultaat) of hepatitis C (HCV). Virale tests zijn niet vereist om te beoordelen of u in aanmerking komt voor het onderzoek. Patiënten met een vroegere of verdwenen HBV- of HCV-infectie komen in aanmerking als:

   • Negatief voor HBsAg en positief voor hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] of
   • Positief voor HBsAg, maar gedurende >6 maanden normale transaminasen en HBV DNA-spiegels tussen 0 en 2000 IE/ml (inactieve dragerschap) gehad en bereid om antivirale behandeling te starten en voort te zetten gedurende ten minste de duur van het onderzoek.
   • HBV DNA-spiegels >2000 IE/ml maar op profylactische antivirale behandeling gedurende de afgelopen 3 maanden en zal de antivirale behandeling tijdens het onderzoek voortzetten.
   • Patiënten met positieve HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur.
7. Aanwezigheid van andere actieve kankers, of geschiedenis van behandeling voor invasieve kanker, in de afgelopen 5 jaar. Patiënten met kanker in stadium I die ten minste 3 jaar eerder een definitieve lokale behandeling hebben ondergaan en waarvan wordt aangenomen dat ze waarschijnlijk niet zullen terugkeren, komen in aanmerking. Alle patiënten met eerder behandeld in situ carcinoom (dwz niet-invasief) komen in aanmerking, evenals patiënten met een voorgeschiedenis van niet-melanome huidkanker.
8. Onopgeloste toxiciteiten van een eerdere therapie groter dan Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Graad 1 op het moment van aanvang van de onderzoeksbehandeling/randomisatie, met uitzondering van alopecia
9. Compressie van het ruggenmerg of hersenmetastasen, tenzij asymptomatisch, stabiel en zonder steroïden gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de start van de studie-interventie. Proefpersonen met leptomeningeale metastasen komen niet in aanmerking.
10. Medische voorgeschiedenis van ILD/pneumonitis, door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve ILD.
11. Bekende ernstige actieve infectie, waaronder, maar niet beperkt tot, tuberculose of humaan immunodeficiëntievirus (positieve humaan immunodeficiëntievirus 1/2 antilichamen). Testen is niet vereist om te beoordelen of u in aanmerking komt voor het onderzoek.
12. Bekende voorgeschiedenis van leverfibrose/cirrose.
13. Bekende contra-indicaties voor toediening van osimertinib.

14. Bekende overgevoeligheid voor de actieve of inactieve hulpstoffen van osimertinib of savolitinib of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse.

    Voorafgaande/gelijktijdige therapie

15. Eerdere blootstelling aan HGF/MET-remmers, bijv. foretinib, crizotinib, cabozantinib, merestinib, onartuzumab, capmatinib, tepotinib, enz.
16. Eerdere blootstelling aan EGFR TKI.

17. Patiënten die momenteel medicijnen of kruidensupplementen krijgen (of niet kunnen stoppen voordat ze de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling krijgen) waarvan bekend is dat ze sterke inductoren zijn van CYP3A4, sterke remmers van CYP1A2, binnen 2 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (3 weken voor sint-janskruid) worden uitgesloten. Alle patiënten moeten proberen gelijktijdig gebruik van medicijnen, kruidensupplementen en/of inname van voedsel waarvan bekend is dat het CYP3A4 induceert, te vermijden tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de inname van de laatste dosis.

    Eerdere/gelijktijdige klinische studie-ervaring

18. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een studie-interventionele medicatie toegediend binnen vijf halfwaardetijden van de verbinding of 3 maanden, afhankelijk van wat groter is, of een onderzoeksgeneesmiddel toegediend in de laatste 30 dagen voorafgaand aan randomisatie/eerste dosis studie-interventie of gelijktijdige inschrijving in een ander klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie.

    Andere uitsluitingen

19. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel AstraZeneca-personeel als/of personeel op de onderzoekslocatie).
20. Oordeel van de onderzoeker dat de deelnemer niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de deelnemer voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.
21. Alleen voor vrouwen - Momenteel borstvoeding.
22. Eerdere inschrijving in de huidige studie.
23. Zonder burgerlijke capaciteit of met beperkte burgerlijke capaciteit.
24. Alle andere redenen die door de leidende onderzoeker worden beoordeeld om te voorkomen dat de proefpersoon deelneemt aan dit onderzoek