Osimertinib con o sin savoolitinib como 1 L en NSCLC MET+, EGFR+ de novo (FLOWERS)

Criterios de inclusión:

Los participantes son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si se aplican todos los siguientes criterios:

Consentimiento informado

1. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo.

2. Suministro de ICF escritos, firmados y fechados antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis obligatorios específicos del estudio.

   Edad

3. El participante debe tener ≥18 años al momento de firmar el ICF. Todos los géneros están permitidos.

   Tipo de participante y características de la enfermedad

4. CPCNP EGFRm+ localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente que alberga una mutación de EGFR que se sabe que está asociada con la sensibilidad a TKI de EGFR.

5. No ha recibido ningún tratamiento sistémico de NSCLC avanzado.

   • Se permite la terapia adyuvante/neoadyuvante previa completada > 6 meses antes de la selección.

6. Amplificación/alta expresión de MET según lo determinado por las pruebas FISH, IHC o NGS en tejido tumoral recolectado antes de cualquier tratamiento sistémico en primera línea.

   • Alta expresión de MET por IHC, 3+ en ≥75% de las células tumorales
   • aumento del número de copias del gen MET por FISH, copia del gen MET ≥5 o relación MET/CEP7 ≥2; o por NGS tisular, ≥20 % de células tumorales, ≥200x profundidad de cobertura de secuenciación y CN ≥5.
   • Los resultados locales de IHC, FISH y NGS locales preexistentes son aceptables, se recomienda encarecidamente la confirmación central de FISH y NGS central si hay una muestra de tejido disponible.
7. Estado funcional de la OMS o del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1 sin deterioro durante las 2 semanas previas al inicio o al día de la primera dosis y una esperanza de vida mínima de 12 semanas.
8. Al menos 1 lesión que pueda medirse con precisión al inicio como ≥10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos, que deben tener un eje corto ≥15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) y que sea adecuada para mediciones repetidas precisas.

9. Función hematológica adecuada definida como:

   • Hemoglobina ≥ 8,5 g/dL (sin transfusión en las últimas 2 semanas).
   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5×109/L.
   • Recuento de plaquetas ≥100 000/μL (sin transfusión en los últimos 10 días)

10. Función hepática adecuada definida como:

    • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 veces el límite superior de la normalidad (ULN) con bilirrubina total (TBL) ≤ ULN
    • O TBL >ULN a ≤1.5x ULN con ALT y AST ≤ ULN
11. Función renal adecuada definida como una creatinina <1,5 veces el LSN institucional O una tasa de filtración glomerular ≥50 ml/min, evaluada mediante la metodología estándar del centro de investigación (p. ej., Cockcroft-Gault, Modification of Diet in Renal Disease o Chronic Kidney (Fórmulas de Colaboración de Epidemiología de Enfermedades, aclaramiento de ácido etilendiaminotetraacético o recolección de orina de 24 horas). La confirmación del aclaramiento de creatinina solo se requiere cuando la creatinina es >1,5 veces el LSN.

12. Parámetros de coagulación adecuados, definidos como:

    • Índice de Normalización Internacional (INR) <1,5 x ULN y tiempo de tromboplastina parcial activada <1,5 x ULN a menos que los pacientes estén recibiendo anticoagulantes terapéuticos que afecten estos parámetros.
13. Los pacientes con trombo tumoral conocido o trombosis venosa profunda son elegibles si están clínicamente estables con heparina de bajo peso molecular (HBPM) durante ≥2 semanas.
14. Habilidad para tragar y retener medicamentos orales.

15. Disposición y capacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.

    Reproducción

16. Las mujeres deben estar usando medidas anticonceptivas altamente efectivas (consulte la Sección 5.3.2) y tener una prueba de embarazo negativa (suero) para mujeres en edad fértil, o deben tener evidencia de que no son fértiles al cumplir con uno de los siguientes criterios en la selección:

    • La posmenopáusica se define como una persona mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos.
    • Las mujeres menores de 50 años se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y con niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución.
    • Mujeres con documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero sin ligadura de trompas.
    • Hay más información disponible en el Apéndice F (Requisitos de anticoncepción).
17. Los pacientes masculinos con una pareja femenina en edad fértil deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos de barrera durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la interrupción del fármaco del estudio. Los pacientes deben abstenerse de donar esperma desde el inicio de la dosificación hasta 6 meses después de suspender el tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

Los participantes quedan excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

Condiciones médicas

1. A juicio del investigador, enfermedad gastrointestinal activa u otra afección que interfiera significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de la terapia oral (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea Grado ≥2, síndrome de malabsorción o resección intestinal).

2. Cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas actualmente o en los últimos 6 meses:

   • Angina de pecho inestable
   • Insuficiencia cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] ≥Grado 2)
   • Infarto agudo del miocardio
   • Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio
   • Hipertensión no controlada (PA ≥150/95 mmHg a pesar del tratamiento médico).
   • Promedio del intervalo QT correcto en reposo (QTcF) >470 ms para mujeres y >450 ms para hombres en la selección, obtenido de 3 ECG utilizando el valor de QTcF derivado de la máquina de ECG de la clínica de selección.
   • Cualquier factor que pueda aumentar el riesgo de prolongación del intervalo QTcF o el riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, anomalías electrolíticas (incluidos: potasio sérico/plasmático < LLN; magnesio sérico/plasmático < LLN; calcio sérico/plasmático < LLN), congénitos o familiares síndrome de QT prolongado, antecedentes familiares de muerte súbita inexplicable en menores de 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante que prolongue el intervalo QT y provoque Torsade de Pointes.
   • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología de los ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo P-R >250 mseg.
   • El síndrome coronario agudo
3. Radioterapia de campo amplio (incluidos radioisótopos terapéuticos como el estroncio 89) administrada ≤28 días o radiación de campo limitado para paliación ≤7 días antes de comenzar el fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
4. Procedimientos quirúrgicos mayores ≤28 días de haber comenzado el fármaco del estudio o procedimientos quirúrgicos menores ≤7 días. No es necesario esperar después de la colocación del port-a-cath.
5. A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluido el trasplante renal, la diátesis hemorrágica activa o la hipertensión no controlada, que, en opinión del investigador, haga indeseable que el paciente participe en el ensayo o que pueda poner en peligro el cumplimiento del protocolo. .

6. Hepatitis B (VHB) activa (resultado positivo para el antígeno de superficie del VHB [HBsAg]) o hepatitis C (VHC). No se requieren pruebas virales para evaluar la elegibilidad para el estudio. Los pacientes con una infección por VHB o VHC pasada o resuelta son elegibles si:

   • Negativo para HBsAg y positivo para el anticuerpo central de la hepatitis B [anti-HBc] o
   • Positivo para HBsAg, pero durante más de 6 meses ha tenido niveles normales de transaminasas y ADN del VHB entre 0 y 2000 UI/mL (estado de portador inactivo) y dispuesto a iniciar y mantener el tratamiento antiviral durante al menos la duración del estudio.
   • Niveles de ADN del VHB >2000 UI/mL pero con tratamiento antiviral profiláctico durante los últimos 3 meses y mantendrá el tratamiento antiviral durante el estudio.
   • Los pacientes con anticuerpos contra el VHC positivos son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico del VHC.
7. Presencia de otros cánceres activos, o antecedentes de tratamiento por cáncer invasivo, en los últimos 5 años. Son elegibles los pacientes con cáncer en estadio I que hayan recibido tratamiento local definitivo al menos 3 años antes y se considere que es poco probable que recurran. Todos los pacientes con carcinoma in situ previamente tratado (es decir, no invasivo) son elegibles, al igual que los pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma.
8. Toxicidades no resueltas de cualquier terapia previa superior a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) Grado 1 en el momento de comenzar el tratamiento del estudio/aleatorización con la excepción de la alopecia
9. Compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales a menos que estén asintomáticos, estables y que no requieran esteroides durante al menos 2 semanas antes del comienzo de la intervención del estudio. Los sujetos con metástasis leptomeníngeas no son elegibles.
10. Historial médico anterior de ILD/neumonitis, ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de ILD clínicamente activa.
11. Infección activa grave conocida que incluye, entre otros, tuberculosis o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos positivos contra el virus de la inmunodeficiencia humana 1/2). No se requieren pruebas para evaluar la elegibilidad para el estudio.
12. Antecedentes conocidos de fibrosis/cirrosis hepática.
13. Contraindicaciones conocidas para la administración de osimertinib.

14. Hipersensibilidad conocida a los excipientes activos o inactivos de osimertinib o savolitinib o fármacos con una estructura química o clase similar.

    Terapia previa/concomitante

15. Exposición previa a inhibidores de HGF/MET, por ejemplo, foretinib, crizotinib, cabozantinib, merestinib, onartuzumab, capmatinib, tepotinib, etc.
16. Exposición previa a EGFR TKI.

17. Los pacientes que actualmente reciben (o no pueden dejar de usarlos antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio) medicamentos o suplementos herbales conocidos por ser inductores fuertes de CYP3A4, inhibidores fuertes de CYP1A2, dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (3 semanas para Hierba de San Juan) serán excluidas. Todos los pacientes deben tratar de evitar el uso concomitante de medicamentos, suplementos herbales y/o la ingestión de alimentos con efectos inductores conocidos sobre CYP3A4 durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis.

    Experiencia previa/concurrente en estudios clínicos

18. Participación en otro estudio clínico con un medicamento de intervención del estudio administrado dentro de las cinco vidas medias del compuesto o 3 meses, lo que sea mayor, o dispositivo médico en investigación administrado en los últimos 30 días antes de la aleatorización/primera dosis de la intervención del estudio o inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.

    Otras exclusiones

19. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio).
20. Juicio del investigador de que el participante no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
21. Solo para mujeres-Actualmente amamantando.
22. Inscripción previa en el presente estudio.
23. Sin capacidad civil o con capacidad civil restringida.
24. Cualquier otra razón juzgada por el investigador principal para evitar que el sujeto participe en este estudio