Osimertinib med eller utan Savolitinib som 1L i de Novo MET+, EGFR+ NSCLC (FLOWERS)

Inklusionskriterier:

Deltagare är berättigade att inkluderas i studien endast om alla följande kriterier gäller:

Informerat samtycke

1. Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll.

2. Tillhandahållande av undertecknad och daterad, skriftlig ICF före eventuella obligatoriska studiespecifika procedurer, provtagning och analyser.

   Ålder

3. Deltagaren måste vara ≥18 år vid tidpunkten för undertecknandet av ICF. Alla kön är tillåtna.

   Typ av deltagare och sjukdomsegenskaper

4. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad lokalt avancerad eller metastatisk EGFRm+ NSCLC som hyser en EGFR-mutation som är känd för att vara associerad med EGFR TKI-känslighet.

5. Har inte fått någon systemisk behandling av avancerad NSCLC.

   • Tidigare adjuvant/neo-adjuvant behandling avslutad > 6 månader innan screening är tillåten.

6. MET-amplifiering/högt uttryck som bestämts genom FISH-, IHC- eller NGS-testning på tumörvävnad insamlad före eventuell systemisk behandling i första linjen.

   • MET högt uttryck av IHC, 3+ i ≥75 % av tumörcellerna
   • ökat antal MET-genkopior med FISH, MET-genkopia ≥5 eller MET/CEP7-förhållande ≥2; eller genom vävnads-NGS, ≥20 % tumörceller, ≥200x sekvenseringsdjup för täckning och CN ≥5.
   • Lokala IHC-, FISH- och redan existerande lokala NGS-resultat är acceptabla, central FISH och central NGS-bekräftelse rekommenderas starkt om vävnadsprov är tillgängligt.
7. WHO eller Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1 utan försämring under de senaste 2 veckorna före baslinjen eller dagen för första doseringen och en förväntad livslängd på minst 12 veckor.
8. Minst 1 lesion som noggrant kan mätas vid baslinjen som ≥10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar, som måste ha kort axel ≥15 mm) med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) och är lämplig för exakta upprepade mätningar.

9. Adekvat hematologisk funktion definierad som:

   • Hemoglobin≥8,5 g/dL (ingen transfusion under de senaste 2 veckorna).
   • Absolut antal neutrofiler ≥1,5×109/L.
   • Trombocytantal ≥100 000/μL (ingen transfusion under de senaste 10 dagarna)

10. Adekvat leverfunktion definieras som:

    • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤2,5 x den övre normalgränsen (ULN) med totalt bilirubin (TBL) ≤ ULN
    • ELLER TBL >ULN till ≤1,5x ULN med ALT och AST ≤ ULN
11. Tillräcklig njurfunktion definierad som ett kreatinin <1,5 gånger det institutionella ULN ELLER en glomerulär filtrationshastighet ≥50 ml/min, bedömd med standardmetoden vid undersökningscentret (t.ex. Cockcroft-Gault, Modifiering av diet vid njursjukdom eller kronisk njure) Sjukdomsepidemiologi Samarbetsformler, clearance av etylendiamintetraättiksyra eller 24-timmars urinuppsamling). Bekräftelse av kreatininclearance krävs endast när kreatinin är >1,5 gånger ULN.

12. Adekvata koagulationsparametrar, definierade som:

    • International Normalization Ratio (INR) <1,5 x ULN och aktiverad partiell tromboplastintid <1,5 x ULN om inte patienter får terapeutisk antikoagulering som påverkar dessa parametrar.
13. Patienter med känd tumörtrombos eller djup ventrombos är berättigade om de är kliniskt stabila på lågmolekylärt heparin (LMWH) i ≥2 veckor.
14. Förmåga att svälja och behålla orala mediciner.

15. Vilja och förmåga att följa studie- och uppföljningsrutiner.

    Fortplantning

16. Kvinnor måste använda mycket effektiva preventivmedel (se avsnitt 5.3.2) och ha ett negativt graviditetstest (serum) för kvinnor i fertil ålder, eller måste ha bevis på att de inte är fertila genom att uppfylla något av följande kriterier vid screening:

    • Postmenopausal definieras som äldre än 50 år och amenorroisk i minst 12 månader efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar.
    • Kvinnor under 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar och med nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen.
    • Kvinnor med dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi men inte tubal ligering.
    • Ytterligare information finns i bilaga F (Preventivmedelskrav).
17. Manliga patienter med en kvinnlig partner i fertil ålder bör vara villiga att använda barriärpreventivmedel under studien och i 6 månader efter utsättning av studieläkemedlet. Patienter bör avstå från att donera spermier från början av doseringen till 6 månader efter avslutad studiebehandling.

Exklusions kriterier:

Deltagare utesluts från studien om något av följande kriterier gäller:

Medicinska tillstånd

1. Enligt utredarens bedömning, aktiv gastrointestinal sjukdom eller annat tillstånd som signifikant kommer att störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av oral behandling (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré Grad ≥2, malabsorptionssyndrom eller tidigare signifikant tarmresektion).

2. Någon av följande hjärtsjukdomar för närvarande eller under de senaste 6 månaderna:

   • Instabil angina pectoris
   • Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] ≥Grad 2)
   • Akut hjärtinfarkt
   • Stroke eller övergående ischemisk attack
   • Okontrollerad hypertoni (BP ≥150/95 mmHg trots medicinsk behandling).
   • Genomsnittligt korrekt QT-intervall för vila (QTcF) >470 ms för kvinnor och >450 ms för män vid screening, erhållet från 3 EKG med hjälp av screeningklinikens EKG-maskin härlett QTcF-värde.
   • Alla faktorer som kan öka risken för QTcF-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, elektrolytavvikelser (inklusive: Serum/plasmakalium < LLN; Serum/plasmamagnesium < LLN; Serum/plasmakalcium < LLN), medfödd eller familjär långt QT-syndrom, familjehistoria med oförklarad plötslig död under 40 års ålder hos första gradens släktingar eller någon samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet och orsaka Torsade de Pointes.
   • Alla kliniskt viktiga abnormiteter i rytm, ledning eller morfologi hos vilo-EKG, t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, andra gradens hjärtblock, P-R-intervall >250 msek.
   • Akut koronarsyndrom
3. Bredfältsstrålning (inklusive terapeutiska radioisotoper såsom strontium 89) administrerad ≤28 dagar eller begränsad fältstrålning för palliation ≤7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas eller har inte återhämtat sig från biverkningar av sådan terapi.
4. Större kirurgiska ingrepp ≤28 dagar efter påbörjad studieläkemedel eller mindre kirurgiska ingrepp ≤7 dagar. Ingen väntan krävs efter port-a-cath-placering.
5. Enligt utredarens bedömning, alla tecken på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar, inklusive njurtransplantation, aktiva blödningsdiateser eller okontrollerad hypertoni, som enligt utredarens uppfattning gör det oönskat för patienten att delta i prövningen eller som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet. .

6. Aktiv hepatit B (HBV) (positivt HBV ytantigen [HBsAg] resultat) eller hepatit C (HCV). Virustestning krävs inte för bedömning av behörighet för studien. Patienter med en tidigare eller löst HBV- eller HCV-infektion är berättigade om:

   • Negativ för HBsAg och positiv för hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] eller
   • Positiv för HBsAg, men har i >6 månader haft normala transaminaser och HBV-DNA-nivåer mellan 0 till 2000 IE/ml (inaktivt bärartillstånd) och villig att starta och upprätthålla antiviral behandling under åtminstone studiens varaktighet.
   • HBV DNA-nivåer >2000 IE/ml men på profylaktisk antiviral behandling under de senaste 3 månaderna och kommer att bibehålla den antivirala behandlingen under studien.
   • Patienter med positiv HCV-antikropp är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-ribonukleinsyra.
7. Förekomst av andra aktiva cancerformer, eller historia av behandling för invasiv cancer, under de senaste 5 åren. Patienter med stadium I-cancer som har fått definitiv lokal behandling minst 3 år tidigare och som anses osannolikt återkomma är berättigade. Alla patienter med tidigare behandlat in situ-karcinom (dvs icke-invasivt) är berättigade, liksom patienter med anamnes på icke-melanom hudcancer.
8. Olösta toxiciteter från någon tidigare terapi som överstiger Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 1 vid tidpunkten för start av studiebehandling/randomisering med undantag för alopeci
9. Ryggmärgskompression eller hjärnmetastaser såvida de inte är asymtomatiska, stabila och inte kräver steroider under minst 2 veckor före start av studieintervention. Försökspersoner med leptomeningeala metastaser är inte berättigade.
10. Tidigare medicinsk historia av ILD/pneumonit, läkemedelsinducerad ILD, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller något tecken på kliniskt aktiv ILD.
11. Känd allvarlig aktiv infektion inklusive, men inte begränsat till, tuberkulos eller humant immunbristvirus (positivt humant immunbristvirus 1/2 antikroppar). Testning krävs inte för bedömning av behörighet till studien..
12. Känd historia av leverfibros/cirros.
13. Kända kontraindikationer för administrering av osmertinib.

14. Känd överkänslighet mot de aktiva eller inaktiva hjälpämnena av osimertinib eller savolitinib eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass.

    Tidigare/Samtidig terapi

15. Tidigare exponering för HGF/MET-hämmare, t.ex. foretinib, crizotinib, cabozantinib, merestinib, onartuzumab, capmatinib, tepotinib, etc.
16. Tidigare exponering för EGFR TKI.

17. Patienter som för närvarande får (eller inte kan sluta använda innan de får den första dosen av studiebehandlingen) läkemedel eller växtbaserade kosttillskott som är kända för att vara starka inducerare av CYP3A4, starka hämmare av CYP1A2, inom 2 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen (3 veckor för johannesört) kommer att uteslutas. Alla patienter måste försöka undvika samtidig användning av mediciner, växtbaserade kosttillskott och/eller intag av livsmedel med känd inducerande effekt på CYP3A4 under studien och under 3 månader senare den sista dosintaget.

    Tidigare/Samtidig klinisk studieerfarenhet

18. Deltagande i en annan klinisk studie med en studie interventionell medicin administrerad inom fem halveringstider av föreningen eller 3 månader, beroende på vilket som är störst eller prövningsläkemedel som administrerats under de senaste 30 dagarna före randomisering/första dos av studieintervention eller samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie.

    Andra undantag

19. Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både AstraZenecas personal och/eller personal på studieplatsen).
20. Utredarens bedömning att deltagaren inte ska delta i studien om det är osannolikt att deltagaren kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.
21. Endast för kvinnor - Ammar för närvarande.
22. Tidigare inskrivning i denna studie.
23. Utan civil kapacitet eller med begränsad civil kapacitet.
24. Andra skäl som bedöms av den ledande utredaren för att förhindra försökspersonen från att delta i denna studie