Osimertinib con o senza Savolitinib come 1L in de Novo MET+, EGFR+ NSCLC (FLOWERS)

Criterio di inclusione:

I partecipanti possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

Consenso informato

1. In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo.

2. Fornitura di ICF firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio obbligatorio.

   Età

3. Il partecipante deve avere ≥18 anni al momento della firma dell'ICF. Sono consentiti tutti i sessi.

   Tipo di partecipante e caratteristiche della malattia

4. NSCLC EGFRm+ localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente che ospita una mutazione EGFR nota per essere associata alla sensibilità TKI dell'EGFR.

5. Non ha ricevuto alcun trattamento sistemico di NSCLC avanzato.

   • - Precedente terapia adiuvante/neo-adiuvante completata > 6 mesi prima che sia consentito lo screening.

6. Amplificazione MET/alta espressione determinata mediante test FISH, IHC o NGS su tessuto tumorale raccolto prima di qualsiasi trattamento sistemico in prima linea.

   • MET alta espressione di IHC, 3+ in ≥75% delle cellule tumorali
   • numero di copie del gene MET aumentato da FISH, copia del gene MET ≥5 o rapporto MET / CEP7 ≥2; o per NGS tissutale, cellule tumorali ≥20%, profondità di copertura del sequenziamento ≥200x e CN ≥5.
   • I risultati locali di IHC, FISH e NGS locale preesistente sono accettabili, la conferma di FISH centrale e NGS centrale è altamente consigliata se è disponibile un campione di tessuto.
7. Performance status dell'OMS o dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 senza alcun deterioramento nelle 2 settimane precedenti il ​​basale o il giorno della prima somministrazione e un'aspettativa di vita minima di 12 settimane.
8. Almeno 1 lesione che può essere accuratamente misurata al basale come ≥10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi, che devono avere l'asse corto ≥15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica per immagini (MRI) ed è adatta per accurate misurazioni ripetute.

9. Adeguata funzione ematologica definita come:

   • Emoglobina ≥8,5 g/dL (nessuna trasfusione nelle ultime 2 settimane).
   • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5×109/L.
   • Conta piastrinica ≥100.000/μL (nessuna trasfusione negli ultimi 10 giorni)

10. Adeguata funzionalità epatica definita come:

    • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 x il limite superiore della norma (ULN) con bilirubina totale (TBL) ≤ ULN
    • OPPURE TBL da >ULN a ≤1,5x ULN con ALT e AST ≤ ULN
11. Adeguata funzionalità renale definita come creatinina <1,5 volte l'ULN istituzionale OPPURE velocità di filtrazione glomerulare ≥50 mL/min, valutata utilizzando la metodologia standard presso il centro investigativo (p. es., Cockcroft-Gault, Modificazione della dieta nella malattia renale o Malattia Epidemiologia Formule di collaborazione, clearance dell'acido etilendiamminotetraacetico o raccolta delle urine delle 24 ore). La conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 volte l'ULN.

12. Adeguati parametri di coagulazione, definiti come:

    • Rapporto internazionale di normalizzazione (INR) <1,5 x ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata <1,5 x ULN a meno che i pazienti non stiano ricevendo anticoagulanti terapeutici che influenzano questi parametri.
13. I pazienti con trombo tumorale noto o trombosi venosa profonda sono eleggibili se clinicamente stabili con eparina a basso peso molecolare (LMWH) per ≥2 settimane.
14. Capacità di deglutire e trattenere i farmaci orali.

15. Disponibilità e capacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up.

    Riproduzione

16. Le donne devono utilizzare misure contraccettive altamente efficaci (vedere Sezione 5.3.2) e avere un test di gravidanza negativo (siero) per le donne in età fertile, o devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening:

    • La post-menopausa è definita come un'età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni.
    • Le donne di età inferiore ai 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione.
    • Donne con documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.
    • Ulteriori informazioni sono disponibili nell'Appendice F (Requisiti per la contraccezione).
17. I pazienti di sesso maschile con una partner femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare la contraccezione di barriera durante lo studio e per 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio. I pazienti devono astenersi dal donare lo sperma dall'inizio della somministrazione fino a 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

I partecipanti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

Condizioni mediche

1. A giudizio dello sperimentatore, malattia gastrointestinale attiva o altra condizione che interferisce in modo significativo con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione della terapia orale (p. es., malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea di Grado ≥2, sindrome da malassorbimento o precedenti significativi resezione intestinale).

2. Una delle seguenti malattie cardiache attualmente o negli ultimi 6 mesi:

   • Angina pectoris instabile
   • Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association [NYHA] ≥Grado 2)
   • Infarto miocardico acuto
   • Ictus o attacco ischemico transitorio
   • Ipertensione non controllata (BP ≥150/95 mmHg nonostante la terapia medica).
   • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTcF) >470 msec per le donne e >450 msec per gli uomini allo screening, ottenuto da 3 ECG utilizzando il valore QTcF derivato dalla macchina dell'ECG della clinica di screening.
   • Qualsiasi fattore che possa aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QTcF o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, anomalie elettrolitiche (inclusi: Potassio sierico/plasmatico < LLN; Magnesio sierico/plasmatico < LLN; Calcio sierico/plasmatico < LLN), fattori congeniti o familiari sindrome del QT lungo, storia familiare di morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT e causare torsioni di punta.
   • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia degli ECG a riposo, p. es., blocco di branca sinistra completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo P-R >250 msec.
   • Sindrome coronarica acuta
3. Radioterapia ad ampio campo (inclusi radioisotopi terapeutici come lo stronzio 89) somministrata ≤28 giorni o radiazioni a campo limitato per la palliazione ≤7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o non si è ripresa dagli effetti collaterali di tale terapia.
4. Procedure chirurgiche maggiori ≤28 giorni dall'inizio del farmaco oggetto dello studio o procedure chirurgiche minori ≤7 giorni. Non è richiesta alcuna attesa dopo il posizionamento del port-a-cath.
5. A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, incluso il trapianto renale, diatesi emorragiche attive o ipertensione incontrollata, che a parere dello sperimentatore rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio il rispetto del protocollo .

6. Epatite attiva B (HBV) (risultato positivo per l'antigene di superficie dell'HBV [HBsAg]) o epatite C (HCV). Il test virale non è richiesto per la valutazione dell'ammissibilità allo studio. I pazienti con un'infezione da HBV o HCV pregressa o risolta sono idonei se:

   • Negativo per HBsAg e positivo per l'anticorpo core dell'epatite B [anti-HBc] o
   • - Positivo per HBsAg, ma da >6 mesi con livelli normali di transaminasi e HBV DNA compresi tra 0 e 2000 UI/mL (stato di portatore inattivo) e disposto a iniziare e mantenere il trattamento antivirale almeno per la durata dello studio.
   • Livelli di HBV DNA >2000 UI/mL ma in trattamento profilattico antivirale negli ultimi 3 mesi e manterrà il trattamento antivirale durante lo studio.
   • I pazienti con anticorpi anti-HCV positivi sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'acido ribonucleico dell'HCV.
7. Presenza di altri tumori attivi o anamnesi di trattamento per tumori invasivi negli ultimi 5 anni. Sono ammissibili i pazienti con tumore in stadio I che hanno ricevuto un trattamento locale definitivo almeno 3 anni prima e che si ritiene improbabile recidivi. Tutti i pazienti con carcinoma in situ precedentemente trattato (vale a dire, non invasivo) sono eleggibili, così come i pazienti con anamnesi di cancro della pelle non melanoma.
8. Tossicità non risolte da qualsiasi precedente terapia superiore al grado 1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) al momento dell'inizio del trattamento in studio/randomizzazione, ad eccezione dell'alopecia
9. Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatici, stabili e non richiedano steroidi per almeno 2 settimane prima dell'inizio dell'intervento dello studio. I soggetti con metastasi leptomeningee non sono ammissibili.
10. Storia medica passata di ILD/polmonite, ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva.
11. Infezione attiva grave nota inclusa, ma non limitata a, tubercolosi o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi positivi al virus dell'immunodeficienza umana 1/2). Il test non è richiesto per la valutazione dell'idoneità allo studio.
12. Storia nota di fibrosi/cirrosi epatica.
13. Controindicazioni note alla somministrazione di osimertinib.

14. Ipersensibilità nota agli eccipienti attivi o inattivi di osimertinib o savolitinib o farmaci con struttura o classe chimica simile.

    Terapia precedente/concomitante

15. Precedente esposizione a inibitori HGF/MET, ad esempio foretinib, crizotinib, cabozantinib, merestinib, onartuzumab, capmatinib, tepotinib, ecc.
16. Precedente esposizione a EGFR TKI.

17. Pazienti attualmente in trattamento (o impossibilitati a interrompere l'uso prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio) farmaci o integratori a base di erbe noti per essere forti induttori del CYP3A4, forti inibitori del CYP1A2, entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio (3 settimane per l'erba di San Giovanni) sarà esclusa. Tutti i pazienti devono cercare di evitare l'uso concomitante di farmaci, integratori a base di erbe e/o l'ingestione di alimenti con noti effetti induttori sul CYP3A4 durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose assunta.

    Esperienza di studio clinico precedente/concorrente

18. Partecipazione a un altro studio clinico con un farmaco interventistico dello studio somministrato entro cinque emivite del composto o 3 mesi, a seconda di quale sia maggiore o dispositivo medicinale sperimentale somministrato negli ultimi 30 giorni prima della randomizzazione/prima dose dell'intervento dello studio o arruolamento concomitante in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.

    Altre esclusioni

19. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale presso il sito dello studio).
20. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il partecipante non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il partecipante rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
21. Solo per donne-Attualmente in allattamento.
22. Precedente iscrizione al presente studio.
23. Senza capacità civile o con capacità civile limitata.
24. Qualsiasi altro motivo giudicato dal ricercatore principale per impedire al soggetto di partecipare a questo studio