Osimertinibe Com ou Sem Savolitinibe como 1L no Novo MET+, EGFR+ NSCLC (FLOWERS)

Critério de inclusão:

Os participantes são elegíveis para serem incluídos no estudo apenas se todos os seguintes critérios se aplicarem:

Consentimento informado

1. Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo.

2. Fornecimento de ICF assinado e datado, por escrito, antes de quaisquer procedimentos específicos de estudo obrigatório, amostragem e análises.

   Idade

3. O participante deve ter ≥18 anos no momento da assinatura do ICF. Todos os gêneros são permitidos.

   Tipo de Participante e Características da Doença

4. Histologicamente ou citologicamente confirmado EGFRm+ NSCLC localmente avançado ou metastático abrigando uma mutação EGFR conhecida por estar associada à sensibilidade EGFR TKI.

5. Não recebeu nenhum tratamento sistêmico de NSCLC avançado.

   • Terapia adjuvante/neoadjuvante anterior concluída > 6 meses antes da triagem ser permitida.

6. Amplificação/alta expressão de MET conforme determinado por teste FISH, IHC ou NGS em tecido tumoral coletado antes de qualquer tratamento sistêmico em primeira linha.

   • Alta expressão de MET por IHC, 3+ em ≥75% das células tumorais
   • aumento do número de cópias do gene MET por FISH, cópia do gene MET ≥5 ou relação MET/CEP7 ≥2; ou por tecido NGS, ≥20% de células tumorais, ≥200x profundidade de cobertura de sequenciamento e CN ≥5.
   • Os resultados locais de IHC, FISH e NGS local pré-existente são aceitáveis, a confirmação central de FISH e NGS central é altamente sugerida se a amostra de tecido estiver disponível.
7. Status de desempenho da OMS ou do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 sem deterioração nas 2 semanas anteriores à linha de base ou dia da primeira dosagem e uma expectativa de vida mínima de 12 semanas.
8. Pelo menos 1 lesão que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos, que devem ter eixo curto ≥15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) e é adequada para medições repetidas precisas.

9. Função hematológica adequada definida como:

   • Hemoglobina≥8,5 g/dL (sem transfusão nas últimas 2 semanas).
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5×109/L.
   • Contagem de plaquetas ≥100.000/μL (sem transfusão nos últimos 10 dias)

10. Função hepática adequada definida como:

    • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 x o limite superior do normal (LSN) com bilirrubina total (TBL) ≤ LSN
    • OU TBL >LSN para ≤1,5x LSN com ALT e AST ≤ LSN
11. Função renal adequada definida como uma creatinina <1,5 vezes o LSN institucional OU uma taxa de filtração glomerular ≥50 mL/min, conforme avaliado usando a metodologia padrão no centro de investigação (por exemplo, Cockcroft-Gault, Modification of Diet in Renal Disease or Chronic Kidney Fórmulas de Colaboração em Epidemiologia da Doença, depuração do ácido etilenodiaminotetracético ou coleta de urina de 24 horas). A confirmação da depuração da creatinina só é necessária quando a creatinina é >1,5 vezes o LSN.

12. Parâmetros de coagulação adequados, definidos como:

    • Taxa de Normalização Internacional (INR) <1,5 x LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada <1,5 x LSN, a menos que os pacientes estejam recebendo anticoagulantes terapêuticos que afetem esses parâmetros.
13. Pacientes com trombo tumoral conhecido ou trombose venosa profunda são elegíveis se clinicamente estáveis ​​com heparina de baixo peso molecular (HBPM) por ≥2 semanas.
14. Capacidade de engolir e reter medicamentos orais.

15. Disposição e capacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento.

    Reprodução

16. As mulheres devem estar usando métodos anticoncepcionais altamente eficazes (ver Seção 5.3.2) e ter um teste de gravidez negativo (soro) para mulheres com potencial para engravidar ou devem ter evidências de não potencial para engravidar ao preencher um dos seguintes critérios na triagem:

    • Pós-menopausa é definida como idade superior a 50 anos e amenorreia por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos.
    • Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e com níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição.
    • Mulheres com documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.
    • Mais informações estão disponíveis no Apêndice F (Requisitos de Contracepção).
17. Pacientes do sexo masculino com parceira em idade fértil devem estar dispostos a usar contracepção de barreira durante o estudo e por 6 meses após a descontinuação do medicamento em estudo. Os pacientes devem abster-se de doar esperma desde o início da dosagem até 6 meses após a descontinuação do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

Os participantes são excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

Condições médicas

1. A julgar pelo investigador, doença gastrointestinal ativa ou outra condição que interfira significativamente na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção da terapia oral (por exemplo, doença ulcerosa, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia Grau ≥2, síndrome de má absorção ou ressecção intestinal).

2. Qualquer uma das seguintes doenças cardíacas atualmente ou nos últimos 6 meses:

   • Angina de peito instável
   • Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] ≥Grau 2)
   • Infarto agudo do miocárdio
   • AVC ou ataque isquêmico transitório
   • Hipertensão não controlada (PA ≥150/95 mmHg apesar da terapia médica).
   • Intervalo QT correto médio em repouso (QTcF) > 470 ms para mulheres e > 450 ms para homens na triagem, obtido de 3 ECGs usando o valor QTcF derivado da máquina de ECG da clínica de triagem.
   • Quaisquer fatores que possam aumentar o risco de prolongamento do intervalo QTcF ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, anormalidades eletrolíticas (incluindo: potássio sérico/plasmático < LLN; magnésio sérico/plasmático < LLN; cálcio sérico/plasmático < LLN), congênito ou familiar síndrome do QT longo, história familiar de morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicação concomitante conhecida por prolongar o intervalo QT e causar Torsade de Pointes.
   • Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia dos ECGs em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo P-R >250 ms.
   • Síndrome coronariana aguda
3. Radioterapia de campo amplo (incluindo radioisótopos terapêuticos como estrôncio 89) administrado ≤28 dias ou radiação de campo limitado para paliação ≤7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou dos efeitos colaterais de tal terapia.
4. Procedimentos cirúrgicos maiores ≤28 dias após o início do medicamento do estudo ou procedimentos cirúrgicos menores ≤7 dias. Nenhuma espera é necessária após a colocação de port-a-cath.
5. A julgar pelo investigador, qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo transplante renal, diáteses hemorrágicas ativas ou hipertensão não controlada, que na opinião do investigador torne indesejável a participação do paciente no estudo ou que comprometa o cumprimento do protocolo .

6. Hepatite B ativa (HBV) (resultado positivo de antígeno de superfície de HBV [HBsAg]) ou hepatite C (HCV). O teste viral não é necessário para avaliação da elegibilidade para o estudo. Pacientes com infecção por HBV ou HCV passada ou resolvida são elegíveis se:

   • Negativo para HBsAg e positivo para anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] ou
   • Positivo para HBsAg, mas há mais de 6 meses com transaminases normais e níveis de DNA do VHB entre 0 a 2.000 UI/mL (estado de portador inativo) e disposto a iniciar e manter tratamento antiviral pelo menos durante o estudo.
   • Níveis de DNA do VHB >2.000 UI/mL, mas em tratamento antiviral profilático nos últimos 3 meses e manterá o tratamento antiviral durante o estudo.
   • Os pacientes com anticorpos anti-HCV positivos são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase for negativa para o ácido ribonucléico do HCV.
7. Presença de outros cânceres ativos ou histórico de tratamento para câncer invasivo nos últimos 5 anos. Pacientes com câncer em estágio I que receberam tratamento local definitivo pelo menos 3 anos antes e são considerados improváveis ​​de recorrer são elegíveis. Todos os pacientes com carcinoma in situ previamente tratado (ou seja, não invasivo) são elegíveis, assim como pacientes com história de câncer de pele não melanoma.
8. Toxicidades não resolvidas de qualquer terapia anterior superior ao Grau 1 dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) no momento do início do tratamento/randomização do estudo, com exceção da alopecia
9. Compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais, a menos que sejam assintomáticas, estáveis ​​e não necessitem de esteróides por pelo menos 2 semanas antes do início da intervenção do estudo. Indivíduos com metástases leptomeníngeas não são elegíveis.
10. Histórico médico anterior de DPI/pneumonite, DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de DPI clinicamente ativa.
11. Infecção ativa grave conhecida, incluindo, entre outros, tuberculose ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos 1/2 positivos para o vírus da imunodeficiência humana). O teste não é necessário para avaliação da elegibilidade para o estudo.
12. História conhecida de fibrose/cirrose hepática.
13. Contra-indicações conhecidas para administração de osimertinibe.

14. Hipersensibilidade conhecida aos excipientes ativos ou inativos de osimertinibe ou savolitinibe ou medicamentos com estrutura ou classe química semelhante.

    Terapia Prévia/Concomitante

15. Exposição prévia a inibidores de HGF/MET, por exemplo, foretinib, crizotinib, cabozantinib, merestinib, onartuzumab, capmatinib, tepotinib, etc.
16. Exposição prévia a EGFR TKI.

17. Pacientes atualmente recebendo (ou incapazes de interromper o uso antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo) medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem fortes indutores do CYP3A4, fortes inibidores do CYP1A2, dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo (3 semanas para Erva de São João) serão excluídos. Todos os pacientes devem tentar evitar o uso concomitante de quaisquer medicamentos, suplementos de ervas e/ou ingestão de alimentos com efeitos indutores conhecidos no CYP3A4 durante o estudo e por 3 meses após a ingestão da última dose.

    Experiência anterior/simultânea em estudos clínicos

18. Participação em outro estudo clínico com um medicamento intervencionista do estudo administrado dentro de cinco meias-vidas do composto ou 3 meses, o que for maior ou dispositivo medicinal experimental administrado nos últimos 30 dias antes da randomização/primeira dose da intervenção do estudo ou inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencionista.

    Outras exclusões

19. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo).
20. Julgamento do investigador de que o participante não deve participar do estudo se for improvável que o participante cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
21. Apenas para mulheres-Atualmente amamentando.
22. Inscrição prévia no presente estudo.
23. Sem capacidade civil ou com capacidade civil restrita.
24. Quaisquer outras razões julgadas pelo investigador principal para impedir que o sujeito participe deste estudo