Ozymertynib z lub bez sawolitynibu w 1 l in de Novo MET+, EGFR+ NSCLC (FLOWERS)

Kryteria przyjęcia:

Uczestnicy kwalifikują się do udziału w badaniu tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

Świadoma zgoda

1. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole.

2. Dostarczenie podpisanego i opatrzonego datą, pisemnego ICF przed wszelkimi obowiązkowymi procedurami specyficznymi dla badania, pobieraniem próbek i analizami.

   Wiek

3. Uczestnik musi mieć ukończone ≥18 lat w momencie podpisania ICF. Dozwolone są wszystkie płcie.

   Typ uczestnika i charakterystyka choroby

4. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony miejscowo zaawansowany lub przerzutowy NSCLC EGFRm+ z mutacją EGFR, o której wiadomo, że jest związany z wrażliwością EGFR na TKI.

5. Nie otrzymał żadnego leczenia ogólnoustrojowego zaawansowanego NSCLC.

   • Wcześniejsza terapia adjuwantowa/neoadiuwantowa zakończona > 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym jest dozwolona.

6. Amplifikacja/wysoka ekspresja MET określona za pomocą testów FISH, IHC lub NGS na tkance nowotworowej pobranej przed jakimkolwiek leczeniem ogólnoustrojowym w pierwszej linii.

   • Wysoka ekspresja MET przez IHC, 3+ w ≥75% komórek nowotworowych
   • zwiększona liczba kopii genu MET przez FISH, kopia genu MET ≥5 lub stosunek MET/CEP7 ≥2; lub przez tkankowe NGS, ≥20% komórek nowotworowych, ≥200-krotna głębokość pokrycia sekwencjonowania i CN ≥5.
   • Lokalne wyniki IHC, FISH i wcześniej istniejące lokalne NGS są akceptowalne, wysoce zalecane jest potwierdzenie centralnej FISH i centralnej NGS, jeśli dostępna jest próbka tkanki.
7. Stan sprawności WHO lub Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni przed punktem wyjściowym lub dniem pierwszego dawkowania i minimalna oczekiwana długość życia 12 tygodni.
8. Co najmniej 1 zmiana, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako ≥10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) i nadaje się do dokładne powtarzane pomiary.

9. Odpowiednia funkcja hematologiczna zdefiniowana jako:

   • Hemoglobina ≥8,5 g/dl (brak transfuzji w ciągu ostatnich 2 tygodni).
   • Bezwzględna liczba neutrofili ≥1,5×109/l.
   • Liczba płytek krwi ≥100 000/μl (brak transfuzji w ciągu ostatnich 10 dni)

10. Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako:

    • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤2,5 x górna granica normy (GGN) z bilirubiną całkowitą (TBL) ≤ GGN
    • LUB TBL >GGN do ≤1,5x GGN z ALT i AST ≤ GGN
11. Właściwa czynność nerek określona jako stężenie kreatyniny <1,5-krotności GGN obowiązującej w danej placówce LUB współczynnik przesączania kłębuszkowego ≥50 ml/min, oceniany przy użyciu standardowej metodologii w ośrodku badawczym (np. Cockcroft-Gault, Modyfikacja diety w chorobach nerek lub przewlekła nerka Epidemiologia choroby Formuły współpracy, klirens kwasu etylenodiaminotetraoctowego lub 24-godzinna zbiórka moczu). Potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny przekracza 1,5-krotność GGN.

12. Odpowiednie parametry krzepnięcia, określone jako:

    • Międzynarodowy współczynnik normalizacji (INR) <1,5 x GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji <1,5 x GGN, chyba że pacjenci otrzymują terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe, które wpływają na te parametry.
13. Pacjenci ze skrzepliną w guzie lub zakrzepicą żył głębokich kwalifikują się, jeśli ich stan kliniczny jest stabilny podczas przyjmowania heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH) przez ≥2 tygodnie.
14. Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych.

15. Chęć i zdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji.

    Reprodukcja

16. Kobiety muszą stosować wysoce skuteczne środki antykoncepcyjne (patrz sekcja 5.3.2) i mieć ujemny wynik testu ciążowego (surowicy) dla kobiet mogących zajść w ciążę lub muszą mieć dowody na to, że nie mogą zajść w ciążę poprzez spełnienie jednego z następujących kryteriów podczas badania przesiewowego:

    • Okres pomenopauzalny definiuje się jako wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych.
    • Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami, a poziomy hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieszczą się w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji.
    • Kobiety z udokumentowaną nieodwracalną sterylizacją chirurgiczną przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale bez podwiązania jajowodów.
    • Więcej informacji znajduje się w Załączniku F (Wymogi dotyczące antykoncepcji).
17. Pacjenci płci męskiej, których partnerka może zajść w ciążę, powinni być chętni do stosowania mechanicznej antykoncepcji podczas badania i przez 6 miesięcy po odstawieniu badanego leku. Pacjenci powinni powstrzymać się od oddawania nasienia od rozpoczęcia dawkowania do 6 miesięcy po przerwaniu leczenia badanym lekiem.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy są wykluczeni z badania, jeśli spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów:

Warunki medyczne

1. Według oceny badacza, czynna choroba przewodu pokarmowego lub inny stan, który znacząco wpływa na wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków doustnych (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka stopnia ≥2, zespół złego wchłaniania lub wcześniejsza istotna resekcja jelita).

2. Którakolwiek z następujących chorób serca obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy:

   • Niestabilna dusznica bolesna
   • Zastoinowa niewydolność serca (Nowojorskie Towarzystwo Kardiologiczne [NYHA] ≥stopień 2)
   • Ostry zawał mięśnia sercowego
   • Udar lub przejściowy atak niedokrwienny
   • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (BP ≥150/95 mmHg pomimo leczenia farmakologicznego).
   • Średni prawidłowy spoczynkowy odstęp QT (QTcF) >470 ms dla kobiet i >450 ms dla mężczyzn podczas badania przesiewowego, uzyskany z 3 EKG z wykorzystaniem wartości QTcF uzyskanej z kliniki przesiewowej EKG.
   • Wszelkie czynniki, które mogą zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QTcF lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, zaburzenia elektrolitowe (w tym: stężenie potasu w surowicy/osoczu < DGN; stężenie magnezu w surowicy/osoczu < DGN; stężenie wapnia w surowicy/osoczu < DGN), wrodzone lub rodzinne zespół wydłużonego odstępu QT, niewyjaśniona nagła śmierć w wieku poniżej 40 lat u krewnych pierwszego stopnia w wywiadzie rodzinnym lub jednoczesne przyjmowanie leków wydłużających odstęp QT i powodujących częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes.
   • Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy III stopnia, blok przedsionkowo-komorowy II stopnia, odstęp P-R >250 ms.
   • Ostry zespół wieńcowy
3. Radioterapia szerokopolowa (w tym terapeutyczne izotopy promieniotwórcze, takie jak stront 89) podana ≤28 dni lub promieniowanie w ograniczonym polu do leczenia paliatywnego ≤7 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub brak poprawy po skutkach ubocznych takiej terapii.
4. Duże zabiegi chirurgiczne ≤28 dni od rozpoczęcia badania leku lub drobne zabiegi chirurgiczne ≤7 dni. Po umieszczeniu cewnika w port-a-cath nie trzeba czekać.
5. W ocenie badacza wszelkie objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym przeszczepu nerki, czynnej skazy krwotocznej lub niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego, które w opinii badacza czynią niepożądanym udział pacjenta w badaniu lub zagrażają przestrzeganiu protokołu .

6. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV) (dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV [HBsAg]) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV). Testy wirusowe nie są wymagane do oceny kwalifikowalności do badania. Pacjenci z przebytą lub wyleczoną infekcją HBV lub HCV kwalifikują się, jeśli:

   • Ujemny w kierunku HBsAg i dodatni w kierunku przeciwciał przeciw rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] lub
   • Dodatni w kierunku HBsAg, ale od ponad 6 miesięcy normalny poziom aminotransferaz i HBV DNA w zakresie od 0 do 2000 IU/mL (stan nieaktywnego nosiciela) i chętny do rozpoczęcia i kontynuowania leczenia przeciwwirusowego przynajmniej przez czas trwania badania.
   • Poziom DNA HBV >2000 IU/ml, ale przez ostatnie 3 miesiące stosowano profilaktyczne leczenie przeciwwirusowe i leczenie przeciwwirusowe zostanie utrzymane podczas badania.
   • Pacjenci z dodatnimi przeciwciałami HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna dla kwasu rybonukleinowego HCV.
7. Obecność innych aktywnych nowotworów lub historia leczenia raka inwazyjnego w ciągu ostatnich 5 lat. Kwalifikują się pacjenci z rakiem w stadium I, którzy otrzymali definitywne leczenie miejscowe co najmniej 3 lata wcześniej i co do których uważa się, że prawdopodobieństwo nawrotu jest mało prawdopodobne. Wszyscy pacjenci z wcześniej leczonym rakiem in situ (tj. nieinwazyjnym) kwalifikują się, podobnie jak pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry w wywiadzie.
8. Nierozwiązane toksyczności z jakiejkolwiek wcześniejszej terapii większe niż stopień 1 według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) w momencie rozpoczęcia leczenia/randomizacji w ramach badania, z wyjątkiem łysienia
9. Ucisk rdzenia kręgowego lub przerzuty do mózgu, chyba że są bezobjawowe, stabilne i nie wymagają sterydów przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem interwencji badawczej. Osoby z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych nie kwalifikują się.
10. Historia medyczna ILD/zapalenia płuc, śródmiąższowej choroby płuc wywołanej lekami, popromiennego zapalenia płuc, które wymagało leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc.
11. Znana poważna aktywna infekcja, w tym między innymi gruźlica lub ludzki wirus niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności 1/2). Testowanie nie jest wymagane do oceny kwalifikowalności do badania.
12. Znana historia zwłóknienia/marskości wątroby.
13. Znane przeciwwskazania do podania ozymertynibu.

14. Znana nadwrażliwość na czynne lub nieaktywne substancje pomocnicze ozymertynibu lub sawolitynibu lub leki o podobnej budowie chemicznej lub podobnej klasie.

    Wcześniejsza/jednoczesna terapia

15. Wcześniejsza ekspozycja na inhibitory HGF/MET, np. foretynib, kryzotynib, kabozantynib, merestynib, onartuzumab, kapmatinib, tepotynib itp.
16. Wcześniejsza ekspozycja na TKI EGFR.

17. Pacjenci obecnie otrzymujący (lub nie mogący zaprzestać stosowania przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku) leki lub suplementy ziołowe, o których wiadomo, że są silnymi induktorami CYP3A4, silnymi inhibitorami CYP1A2, w ciągu 2 tygodni od przyjęcia pierwszej dawki badanego leku (3 tygodnie w przypadku dziurawiec) zostaną wyłączone. Wszyscy pacjenci muszą starać się unikać jednoczesnego stosowania jakichkolwiek leków, suplementów ziołowych i/lub spożywania pokarmów o znanym działaniu indukującym CYP3A4 podczas badania i przez 3 miesiące później od przyjęcia ostatniej dawki.

    Wcześniejsze/jednoczesne doświadczenie w badaniach klinicznych

18. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym lekiem interwencyjnym podawanym w ciągu pięciu okresów półtrwania związku lub 3 miesięcy, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, lub badanym wyrobem leczniczym podanym w ciągu ostatnich 30 dni przed randomizacją/pierwszą dawką interwencji w ramach badania lub równoczesnym włączeniem do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.

    Inne wyłączenia

19. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego).
20. Ocena badacza, że ​​uczestnik nie powinien brać udziału w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby uczestnik przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.
21. Tylko dla kobiet-Obecnie karmiących piersią.
22. Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu.
23. Bez zdolności cywilnej lub z ograniczoną zdolnością cywilną.
24. Wszelkie inne powody, które zdaniem głównego badacza uniemożliwiają uczestnikowi udział w tym badaniu