Osimertinib med eller uten Savolitinib som 1L i Novo MET+, EGFR+ NSCLC (FLOWERS)

Inklusjonskriterier:

Deltakere er kun kvalifisert for å bli inkludert i studien hvis alle følgende kriterier gjelder:

Informert samtykke

1. I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen.

2. Levering av signert og datert, skriftlig ICF før eventuelle obligatoriske studiespesifikke prosedyrer, prøvetaking og analyser.

   Alder

3. Deltakeren må være ≥18 år på tidspunktet for signering av ICF. Alle kjønn er tillatt.

   Type deltaker og sykdomsegenskaper

4. Histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk EGFRm+ NSCLC som huser en EGFR-mutasjon kjent for å være assosiert med EGFR TKI-sensitivitet.

5. Har ikke fått noen systemisk behandling av avansert NSCLC.

   • Tidligere adjuvant/neo-adjuvant behandling fullført > 6 måneder før screening er tillatt.

6. MET-amplifikasjon/høy ekspresjon som bestemt ved FISH-, IHC- eller NGS-testing på tumorvev samlet før eventuell systemisk behandling i første linje.

   • MET høy ekspresjon av IHC, 3+ i ≥75 % av tumorceller
   • økt MET-genkopiantall med FISH, MET-genkopi ≥5 eller MET/CEP7-forhold ≥2; eller ved vevs-NGS, ≥20 % tumorceller, ≥200x sekvenseringsdybde på dekning og CN ≥5.
   • Lokale IHC-, FISH- og allerede eksisterende lokale NGS-resultater er akseptable, sentral FISH og sentral NGS-bekreftelse anbefales sterkt dersom vevsprøve er tilgjengelig.
7. WHO eller Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1 uten forverring i løpet av de siste 2 ukene før baseline eller dag for første dosering og en forventet levealder på minimum 12 uker.
8. Minst 1 lesjon som kan måles nøyaktig ved baseline som ≥10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter, som må ha kort akse ≥15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) og er egnet for nøyaktige gjentatte målinger.

9. Adekvat hematologisk funksjon definert som:

   • Hemoglobin≥8,5 g/dL (ingen transfusjon de siste 2 ukene).
   • Absolutt nøytrofiltall ≥1,5×109/L.
   • Blodplateantall ≥100 000/μL (ingen transfusjon de siste 10 dagene)

10. Tilstrekkelig leverfunksjon definert som:

    • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 x øvre normalgrense (ULN) med total bilirubin (TBL) ≤ ULN
    • ELLER TBL >ULN til ≤1,5x ULN med ALT og AST ≤ ULN
11. Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som et kreatinin <1,5 ganger institusjonell ULN ELLER en glomerulær filtrasjonshastighet ≥50 ml/min, vurdert ved bruk av standardmetodikken ved undersøkelsessenteret (f.eks. Cockcroft-Gault, Modifikasjon av diett ved nyresykdom eller kronisk nyre). Sykdomsepidemiologi Samarbeidsformler, etylendiamintetraeddiksyreklaring eller 24-timers urinsamling). Bekreftelse av kreatininclearance er kun nødvendig når kreatinin er >1,5 ganger ULN.

12. Tilstrekkelige koagulasjonsparametere, definert som:

    • International Normalization Ratio (INR) <1,5 x ULN og aktivert partiell tromboplastintid <1,5 x ULN med mindre pasienter får terapeutisk antikoagulasjon som påvirker disse parameterne.
13. Pasienter med kjent tumortrombose eller dyp venetrombose er kvalifisert dersom de er klinisk stabile på lavmolekylært heparin (LMWH) i ≥2 uker.
14. Evne til å svelge og beholde orale medisiner.

15. Vilje og evne til å følge studie- og oppfølgingsprosedyrer.

    Reproduksjon

16. Kvinner må bruke svært effektive prevensjonstiltak (se avsnitt 5.3.2), og ha en negativ graviditetstest (serum) for kvinner i fertil alder, eller må ha bevis for ikke-fertil potensial ved å oppfylle ett av følgende kriterier ved screening:

    • Postmenopausal er definert som alder over 50 år og amenoréisk i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger.
    • Kvinner under 50 år vil bli ansett som postmenopausale dersom de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og med luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormonnivåer i postmenopausal området for institusjonen.
    • Kvinner med dokumentasjon på irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.
    • Ytterligere informasjon er tilgjengelig i vedlegg F (Prevensjonskrav).
17. Mannlige pasienter med en kvinnelig partner i fertil alder bør være villige til å bruke barriereprevensjon under studien og i 6 måneder etter seponering av studiemedikamentet. Pasienter bør avstå fra å donere sæd fra start av dosering til 6 måneder etter avsluttet studiebehandling.

Ekskluderingskriterier:

Deltakere ekskluderes fra studien hvis noen av følgende kriterier gjelder:

Medisinsk tilstand

1. Som bedømt av etterforskeren, aktiv gastrointestinal sykdom eller annen tilstand som vil forstyrre betydelig absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av oral terapi (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré Grad ≥2, malabsorpsjonssyndrom eller tidligere signifikant tarmreseksjon).

2. Enhver av følgende hjertesykdommer for øyeblikket eller i løpet av de siste 6 månedene:

   • Ustabil angina pectoris
   • Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] ≥grad 2)
   • Akutt hjerteinfarkt
   • Hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep
   • Ukontrollert hypertensjon (BP ≥150/95 mmHg til tross for medisinsk behandling).
   • Gjennomsnittlig hvile-korrekt QT-intervall (QTcF) >470 msek for kvinner og >450 msek for menn ved screening, hentet fra 3 EKG ved bruk av screeningklinikkens EKG-maskin avledet QTcF-verdi.
   • Eventuelle faktorer som kan øke risikoen for QTcF-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, elektrolyttavvik (inkludert: Serum/plasmakalium < LLN; Serum/plasmamagnesium < LLN; Serum/plasmakalsium < LLN), medfødt eller familiær langt QT-syndrom, familiehistorie med uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger eller annen samtidig medisinering som er kjent for å forlenge QT-intervallet og forårsake Torsade de Pointes.
   • Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi til hvile-EKG, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk, P-R-intervall >250 msek.
   • Akutt koronarsyndrom
3. Bredfeltstrålebehandling (inkludert terapeutiske radioisotoper som strontium 89) administrert ≤28 dager eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤7 dager før oppstart av studiemedikamentet eller har ikke kommet seg etter bivirkninger av slik terapi.
4. Større kirurgiske inngrep ≤28 dager etter påbegynt studiemedisin eller mindre kirurgiske inngrep ≤7 dager. Ingen venting er nødvendig etter port-a-cath-plassering.
5. Etter etterforskerens vurdering, ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert nyretransplantasjon, aktive blødningsdiateser eller ukontrollert hypertensjon, som etter etterforskerens mening gjør det uønsket for pasienten å delta i forsøket eller som vil sette overholdelse av protokollen i fare. .

6. Aktiv hepatitt B (HBV) (resultat av positivt HBV overflateantigen [HBsAg]) eller hepatitt C (HCV). Viral testing er ikke nødvendig for vurdering av kvalifikasjon for studien. Pasienter med en tidligere eller løst HBV- eller HCV-infeksjon er kvalifisert hvis:

   • Negativ for HBsAg og positiv for hepatitt B kjerneantistoff [anti-HBc] eller
   • Positiv for HBsAg, men har i >6 måneder hatt normale transaminaser og HBV DNA-nivåer mellom 0 og 2000 IE/ml (inaktiv bærertilstand) og villig til å starte og opprettholde antiviral behandling i minst varigheten av studien.
   • HBV DNA-nivåer >2000 IE/ml, men på profylaktisk antiviral behandling de siste 3 månedene og vil opprettholde den antivirale behandlingen under studien.
   • Pasienter med positivt HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-ribonukleinsyre.
7. Tilstedeværelse av andre aktive kreftformer, eller historie med behandling for invasiv kreft, i løpet av de siste 5 årene. Pasienter med stadium I kreft som har mottatt definitiv lokal behandling minst 3 år tidligere, og som anses som usannsynlig å gjenta seg, er kvalifisert. Alle pasienter med tidligere behandlet in situ karsinom (dvs. ikke-invasiv) er kvalifisert, det samme er pasienter med tidligere ikke-melanom hudkreft.
8. Uavklarte toksisiteter fra tidligere behandlinger som er høyere enn Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 1 ved start av studiebehandling/randomisering med unntak av alopecia
9. Ryggmargskompresjon eller hjernemetastaser med mindre asymptomatiske, stabile og ikke krever steroider i minst 2 uker før start av studieintervensjon. Personer med leptomeningeale metastaser er ikke kvalifiserte.
10. Tidligere medisinsk historie med ILD/pneumonitt, medikamentindusert ILD, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller ethvert bevis på klinisk aktiv ILD.
11. Kjent alvorlig aktiv infeksjon inkludert, men ikke begrenset til, tuberkulose eller humant immunsviktvirus (positive humant immunsviktvirus 1/2 antistoffer). Testing er ikke nødvendig for vurdering av kvalifikasjon for studiet..
12. Kjent historie med leverfibrose/cirrhose.
13. Kjente kontraindikasjoner for administrering av osimertinib.

14. Kjent overfølsomhet overfor aktive eller inaktive hjelpestoffer av osimertinib eller savolitinib eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse.

    Tidligere/Samtidig terapi

15. Tidligere eksponering for HGF/MET-hemmere, f.eks. foretinib, crizotinib, cabozantinib, merestinib, onartuzumab, capmatinib, tepotinib, etc.
16. Tidligere eksponering for EGFR TKI.

17. Pasienter som for øyeblikket mottar (eller ikke kan slutte å bruke før de får den første dosen av studiebehandlingen) medisiner eller urtetilskudd som er kjent for å være sterke indusere av CYP3A4, sterke hemmere av CYP1A2, innen 2 uker etter den første dosen av studiebehandlingen (3 uker for Johannesurt) vil bli ekskludert. Alle pasienter må prøve å unngå samtidig bruk av medisiner, urtetilskudd og/eller inntak av matvarer med kjente indusereffekter på CYP3A4 under studien og i 3 måneder senere siste doseinntak.

    Tidligere/samtidig klinisk studieerfaring

18. Deltakelse i en annen klinisk studie med en studieintervensjonsmedisin administrert innen fem halveringstider av forbindelsen eller 3 måneder, avhengig av hva som er størst, eller medisinsk medisinsk utstyr gitt i løpet av de siste 30 dagene før randomisering/første dose av studieintervensjon eller samtidig registrering i en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie.

    Andre unntak

19. Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte og/eller ansatte ved studiestedet).
20. Vurdering fra utrederen om at deltakeren ikke skal delta i studien dersom det er usannsynlig at deltakeren vil overholde studiens prosedyrer, restriksjoner og krav.
21. Kun for kvinner - Ammer for øyeblikket.
22. Tidligere påmelding i denne studien.
23. Uten sivil kapasitet eller med begrenset sivil kapasitet.
24. Eventuelle andre grunner bedømt av den ledende etterforskeren for å hindre forsøkspersonen fra å delta i denne studien