Osimertinib med eller uden Savolitinib som 1L i Novo MET+, EGFR+ NSCLC (FLOWERS)

Inklusionskriterier:

Deltagere er kun berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis alle følgende kriterier gælder:

Informeret samtykke

1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol.

2. Levering af underskrevet og dateret, skriftlig ICF forud for eventuelle obligatoriske undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser.

   Alder

3. Deltageren skal være ≥18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICF. Alle køn er tilladt.

   Type deltager og sygdomskarakteristika

4. Histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk EGFRm+ NSCLC, der huser en EGFR-mutation, der vides at være forbundet med EGFR TKI-følsomhed.

5. Har ikke modtaget nogen systemisk behandling af fremskreden NSCLC.

   • Forudgående adjuverende/neo-adjuverende behandling afsluttet > 6 måneder før screening er tilladt.

6. MET-amplifikation/høj ekspression som bestemt ved FISH-, IHC- eller NGS-test på tumorvæv opsamlet før enhver systemisk behandling i første linje.

   • MET høj ekspression af IHC, 3+ i ≥75% af tumorceller
   • øget MET-genkopital med FISH, MET-genkopi ≥5 eller MET/CEP7-forhold ≥2; eller ved vævs-NGS, ≥20 % tumorceller, ≥200x sekventeringsdybde af dækning og CN ≥5.
   • Lokale IHC-, FISH- og allerede eksisterende lokale NGS-resultater er acceptable, central FISH og central NGS-bekræftelse anbefales stærkt, hvis vævsprøve er tilgængelig.
7. WHO eller Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 uden forringelse i løbet af de foregående 2 uger forud for baseline eller dag for første dosering og en forventet levetid på mindst 12 uger.
8. Mindst 1 læsion, der nøjagtigt kan måles ved baseline som ≥10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse ≥15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og er velegnet til nøjagtige gentagne målinger.

9. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion defineret som:

   • Hæmoglobin≥8,5 g/dL (ingen transfusion inden for de seneste 2 uger).
   • Absolut neutrofiltal ≥1,5×109/L.
   • Blodpladetal ≥100.000/μL (ingen transfusion inden for de seneste 10 dage)

10. Tilstrækkelig leverfunktion defineret som:

    • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 x den øvre normalgrænse (ULN) med total bilirubin (TBL) ≤ ULN
    • ELLER TBL >ULN til ≤1,5x ULN med ALT og AST ≤ ULN
11. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som en kreatinin <1,5 gange den institutionelle ULN ELLER en glomerulær filtrationshastighed ≥50 ml/min, som vurderet ved hjælp af standardmetodikken på undersøgelsescentret (f.eks. Cockcroft-Gault, ændring af diæt ved nyresygdom eller kronisk nyre). Sygdomsepidemiologi Samarbejdsformler, ethylendiamintetraeddikesyre-clearance eller 24-timers urinopsamling). Bekræftelse af kreatininclearance er kun nødvendig, når kreatinin er >1,5 gange ULN.

12. Tilstrækkelige koagulationsparametre, defineret som:

    • International Normalization Ratio (INR) <1,5 x ULN og aktiveret partiel tromboplastintid <1,5 x ULN, medmindre patienter får terapeutisk antikoagulering, som påvirker disse parametre.
13. Patienter med kendt tumortrombose eller dyb venetrombose er kvalificerede, hvis de er klinisk stabile på lavmolekylært heparin (LMWH) i ≥2 uger.
14. Evne til at sluge og beholde oral medicin.

15. Vilje og evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer.

    Reproduktion

16. Kvinderne skal bruge yderst effektive præventionsmidler (se afsnit 5.3.2) og have en negativ graviditetstest (serum) for kvinder i den fødedygtige alder, eller skal have bevis for ikke-fertilitet ved at opfylde et af følgende kriterier ved screening:

    • Postmenopausal er defineret som alderen mere end 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger.
    • Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorré i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger og med luteiniserende hormon- og follikelstimulerende hormonniveauer i det post-menopausale område for institutionen.
    • Kvinder med dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.
    • Yderligere information findes i bilag F (Preventionskrav).
17. Mandlige patienter med en kvindelig partner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge barriereprævention under undersøgelsen og i 6 måneder efter seponering af undersøgelseslægemidlet. Patienter bør afstå fra at donere sæd fra begyndelsen af ​​doseringen indtil 6 måneder efter ophør af undersøgelsesbehandling.

Ekskluderingskriterier:

Deltagerne udelukkes fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier gælder:

Medicinske forhold

1. Som vurderet af investigator, aktiv gastrointestinal sygdom eller anden tilstand, der vil interferere signifikant med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af oral behandling (f.eks. ulcerøs sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré Grad ≥2, malabsorptionssyndrom eller tidligere signifikant tarmresektion).

2. Enhver af følgende hjertesygdomme i øjeblikket eller inden for de sidste 6 måneder:

   • Ustabil angina pectoris
   • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] ≥Grade 2)
   • Akut myokardieinfarkt
   • Slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald
   • Ukontrolleret hypertension (BP ≥150/95 mmHg trods medicinsk behandling).
   • Gennemsnitligt hvilekorrekt QT-interval (QTcF) >470 msek for kvinder og >450 msek for mænd ved screening, opnået fra 3 EKG'er ved hjælp af screeningsklinikkens EKG-maskine afledt QTcF-værdi.
   • Enhver faktor, der kan øge risikoen for QTcF-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, elektrolytabnormiteter (inklusive: Serum/plasma kalium < LLN; Serum/plasma magnesium < LLN; Serum/plasma calcium < LLN), medfødt eller familiær langt QT-syndrom, familiehistorie med uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet og forårsage Torsade de Pointes.
   • Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG'er, f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok, P-R-interval >250 msek.
   • Akut koronarsyndrom
3. Bredfeltstrålebehandling (inklusive terapeutiske radioisotoper såsom strontium 89) administreret ≤28 dage eller begrænset feltstråling til palliation ≤7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet eller er ikke kommet sig efter bivirkninger af en sådan terapi.
4. Større kirurgiske indgreb ≤28 dage efter påbegyndelse af studielægemidlet eller mindre kirurgiske indgreb ≤7 dage. Der kræves ingen ventetid efter port-a-cath-placering.
5. Som det vurderes af investigator, ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder nyretransplantation, aktive blødningsdiateser eller ukontrolleret hypertension, som efter investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i forsøget, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare. .

6. Aktiv hepatitis B (HBV) (resultat af positivt HBV overfladeantigen [HBsAg]) eller hepatitis C (HCV). Viral testning er ikke nødvendig for at vurdere egnethed til undersøgelsen. Patienter med en tidligere eller løst HBV- eller HCV-infektion er kvalificerede, hvis:

   • Negativ for HBsAg og positiv for hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] eller
   • Positiv for HBsAg, men har i >6 måneder haft normale transaminaser og HBV DNA-niveauer mellem 0 og 2000 IE/mL (inaktiv bærertilstand) og villig til at starte og vedligeholde antiviral behandling i mindst hele undersøgelsens varighed.
   • HBV-DNA-niveauer >2000 IE/ml, men på profylaktisk antiviral behandling i de sidste 3 måneder og vil opretholde den antivirale behandling under undersøgelsen.
   • Patienter med positivt HCV-antistof er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-ribonukleinsyre.
7. Tilstedeværelse af andre aktive kræftformer, eller historie med behandling for invasiv kræft, inden for de sidste 5 år. Patienter med kræft i fase I, som har modtaget endelig lokal behandling mindst 3 år tidligere, og som anses for usandsynligt at gentage sig, er kvalificerede. Alle patienter med tidligere behandlet in situ carcinom (dvs. ikke-invasiv) er kvalificerede, ligesom patienter med tidligere ikke-melanom hudkræft.
8. Uafklarede toksiciteter fra enhver tidligere behandling, der er større end almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 1 på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling/randomisering med undtagelse af alopeci
9. Rygmarvskompression eller hjernemetastaser, medmindre de er asymptomatiske, stabile og ikke kræver steroider i mindst 2 uger før start af undersøgelsesintervention. Forsøgspersoner med leptomeningeale metastaser er ikke egnede.
10. Tidligere sygehistorie med ILD/pneumonitis, lægemiddelinduceret ILD, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv ILD.
11. Kendt alvorlig aktiv infektion, herunder, men ikke begrænset til, tuberkulose eller human immundefektvirus (positive humane immundefektvirus 1/2 antistoffer). Test er ikke påkrævet for at vurdere egnethed til undersøgelsen..
12. Kendt historie med leverfibrose/cirrose.
13. Kendte kontraindikationer til administration af osmertinib.

14. Kendt overfølsomhed over for de aktive eller inaktive hjælpestoffer af osimertinib eller savolitinib eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse.

    Forudgående/Samtidig terapi

15. Forudgående eksponering for HGF/MET-hæmmere, f.eks. foretinib, crizotinib, cabozantinib, merestinib, onartuzumab, capmatinib, tepotinib osv.
16. Tidligere eksponering for EGFR TKI.

17. Patienter, der i øjeblikket modtager (eller ude af stand til at stoppe med at bruge før de får den første dosis af undersøgelsesbehandlingen) medicin eller naturlægemidler, der vides at være stærke inducere af CYP3A4, stærke hæmmere af CYP1A2, inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (3 uger for perikon) vil blive udelukket. Alle patienter skal forsøge at undgå samtidig brug af medicin, naturlægemidler og/eller indtagelse af fødevarer med kendte inducerende virkninger på CYP3A4 under undersøgelsen og i 3 måneder senere den sidste dosisindtagelse.

    Tidligere/samtidig klinisk undersøgelseserfaring

18. Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse med en undersøgelsesinterventionsmedicin administreret inden for fem halveringstider af forbindelsen eller 3 måneder, alt efter hvad der er størst, eller forsøgsmedicinsk udstyr administreret inden for de sidste 30 dage før randomisering/første dosis af undersøgelsesintervention eller samtidig indskrivning i en anden klinisk undersøgelse, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.

    Andre undtagelser

19. Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet).
20. Vurdering fra investigator om, at deltageren ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at deltageren overholder undersøgelsens procedurer, begrænsninger og krav.
21. Kun for kvinder - ammer i øjeblikket.
22. Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse.
23. Uden civil kapacitet eller med begrænset civil kapacitet.
24. Enhver anden grund vurderet af den ledende investigator for at forhindre forsøgspersonen i at deltage i denne undersøgelse