Osimertinib mit oder ohne Savolitinib als 1 l in de Novo MET+, EGFR+ NSCLC (FLOWERS)

Einschlusskriterien:

Teilnehmer können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn alle folgenden Kriterien zutreffen:

Einverständniserklärung

1. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind.

2. Bereitstellung eines unterschriebenen und datierten, schriftlichen ICF vor allen obligatorischen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen.

   Alter

3. Der Teilnehmer muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF ≥ 18 Jahre alt sein. Alle Geschlechter sind erlaubt.

   Art des Teilnehmers und Krankheitsmerkmale

4. Histologisch oder zytologisch bestätigter lokal fortgeschrittener oder metastasierter EGFRm+ NSCLC mit einer EGFR-Mutation, die bekanntermaßen mit EGFR-TKI-Sensitivität assoziiert ist.

5. Hat keine systemische Behandlung von fortgeschrittenem NSCLC erhalten.

   • Vorherige adjuvante/neo-adjuvante Therapie abgeschlossen > 6 Monate, bevor das Screening erlaubt ist.

6. MET-Amplifikation/hohe Expression, bestimmt durch FISH-, IHC- oder NGS-Tests an Tumorgewebe, das vor einer systemischen Erstlinienbehandlung gesammelt wurde.

   • MET hohe Expression durch IHC, 3+ in ≥75 % der Tumorzellen
   • erhöhte MET-Genkopienzahl durch FISH, MET-Genkopie ≥5 oder MET/CEP7-Verhältnis ≥2; oder durch Gewebe-NGS, ≥20 % Tumorzellen, ≥200-fache Sequenzierungstiefe der Abdeckung und CN ≥5.
   • Lokale IHC-, FISH- und vorbestehende lokale NGS-Ergebnisse sind akzeptabel, eine zentrale FISH- und zentrale NGS-Bestätigung wird dringend empfohlen, wenn eine Gewebeprobe verfügbar ist.
7. Leistungsstatus der WHO oder der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen vor dem Ausgangswert oder dem Tag der ersten Dosis und einer Mindestlebenserwartung von 12 Wochen.
8. Mindestens 1 Läsion, die zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse von ≥ 15 mm haben müssen) genau gemessen werden kann und für die sie geeignet ist genaue Wiederholungsmessungen.

9. Angemessene hämatologische Funktion definiert als:

   • Hämoglobin≥8,5 g/dl (keine Transfusion in den letzten 2 Wochen).
   • Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5×109/L.
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl (keine Transfusion in den letzten 10 Tagen)

10. Angemessene Leberfunktion definiert als:

    • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x die obere Normgrenze (ULN) mit Gesamtbilirubin (TBL) ≤ ULN
    • ODER TBL >ULN bis ≤1,5x ULN mit ALT und AST ≤ ULN
11. Angemessene Nierenfunktion, definiert als Kreatinin < 1,5-mal die institutionelle ULN ODER eine glomeruläre Filtrationsrate ≥ 50 ml/min, wie anhand der Standardmethode im Untersuchungszentrum (z. B. Cockcroft-Gault, Modification of Diet in Renal Disease or Chronic Kidney) beurteilt Disease Epidemiology Collaboration Formulae, Ethylendiamintetraessigsäure-Clearance oder 24-Stunden-Urinsammlung). Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn das Kreatinin > das 1,5-fache des ULN beträgt.

12. Angemessene Gerinnungsparameter, definiert als:

    • International Normalization Ratio (INR) < 1,5 x ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit < 1,5 x ULN, es sei denn, die Patienten erhalten eine therapeutische Antikoagulation, die diese Parameter beeinflusst.
13. Patienten mit bekanntem Tumorthrombus oder tiefer Venenthrombose sind geeignet, wenn sie ≥ 2 Wochen lang auf niedermolekularem Heparin (LMWH) klinisch stabil sind.
14. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.

15. Bereitschaft und Fähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.

    Reproduktion

16. Frauen müssen hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 5.3.2) und einen negativen Schwangerschaftstest (Serum) für Frauen im gebärfähigen Alter haben oder einen Nachweis für nicht gebärfähiges Potential haben, indem sie eines der folgenden Kriterien beim Screening erfüllen:

    • Postmenopausal ist definiert als ein Alter von mehr als 50 Jahren und eine Amenorrhoe seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen.
    • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und der Spiegel des luteinisierenden Hormons und des follikelstimulierenden Hormons im postmenopausalen Bereich für die Institution liegt.
    • Frauen mit Dokumentation einer irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber ohne Tubenligatur.
    • Weitere Informationen finden Sie in Anhang F (Verhütungsvorschriften).
17. Männliche Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, während der Studie und für 6 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments eine Barriere-Kontrazeption anzuwenden. Die Patienten sollten vom Beginn der Behandlung bis 6 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung auf Samenspenden verzichten.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

Krankheiten

1. Nach Einschätzung des Prüfarztes eine aktive Magen-Darm-Erkrankung oder ein anderer Zustand, der die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung der oralen Therapie erheblich beeinträchtigt (z. B. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall Grad ≥ 2, Malabsorptionssyndrom oder früher signifikant). Darmresektion).

2. Eine der folgenden Herzerkrankungen, derzeit oder innerhalb der letzten 6 Monate:

   • Instabile Angina pectoris
   • Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] ≥Grad 2)
   • Akuter Myokardinfarkt
   • Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke
   • Unkontrollierter Bluthochdruck (BD ≥150/95 mmHg trotz medikamentöser Therapie).
   • Mittleres korrektes QT-Intervall in Ruhe (QTcF) > 470 ms für Frauen und > 450 ms für Männer beim Screening, erhalten aus 3 EKGs unter Verwendung des vom Screening-Klinik-EKG-Gerät abgeleiteten QTcF-Werts.
   • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTcF-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen können, wie Herzinsuffizienz, Elektrolytanomalien (einschließlich: Serum/Plasma-Kalium < LLN; Serum/Plasma-Magnesium < LLN; Serum/Plasma-Kalzium < LLN), angeboren oder familiär Long-QT-Syndrom, ungeklärter plötzlicher Tod in der Familienanamnese unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert und Torsade de Pointes verursacht.
   • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie von Ruhe-EKGs, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, P-R-Intervall > 250 ms.
   • Akutes Koronar-Syndrom
3. Breitfeld-Strahlentherapie (einschließlich therapeutischer Radioisotope wie Strontium 89), die ≤ 28 Tage oder Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation verabreicht wurde oder sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt hat.
4. Größere chirurgische Eingriffe ≤ 28 Tage nach Beginn der Studienmedikation oder kleinere chirurgische Eingriffe ≤ 7 Tage. Nach der Port-a-cath-Platzierung ist keine Wartezeit erforderlich.
5. Nach Einschätzung des Prüfarztes jeder Hinweis auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich Nierentransplantation, aktive Blutungsdiathesen oder unkontrollierter Bluthochdruck, die es nach Ansicht des Prüfarztes für den Patienten unerwünscht machen, an der Studie teilzunehmen, oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würden .

6. Aktive Hepatitis B (HBV) (positives HBV-Oberflächenantigen [HBsAg]-Ergebnis) oder Hepatitis C (HCV). Virale Tests sind für die Beurteilung der Eignung für die Studie nicht erforderlich. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV- oder HCV-Infektion kommen infrage, wenn:

   • Negativ für HBsAg und positiv für Hepatitis-B-Core-Antikörper [anti-HBc] oder
   • Positiv für HBsAg, aber seit > 6 Monaten normale Transaminasen und HBV-DNA-Spiegel zwischen 0 und 2000 IE / ml (inaktiver Trägerzustand) und bereit, eine antivirale Behandlung zu beginnen und mindestens für die Dauer der Studie aufrechtzuerhalten.
   • HBV-DNA-Spiegel > 2000 IE / ml, aber in den letzten 3 Monaten unter prophylaktischer antiviraler Behandlung und Aufrechterhaltung der antiviralen Behandlung während der Studie.
   • Patienten mit positivem HCV-Antikörper sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion für HCV-Ribonukleinsäure negativ ist.
7. Vorhandensein anderer aktiver Krebsarten oder Behandlung von invasivem Krebs in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 5 Jahre. Patienten mit Krebs im Stadium I, die mindestens 3 Jahre zuvor eine definitive lokale Behandlung erhalten haben und bei denen ein Wiederauftreten als unwahrscheinlich angesehen wird, sind teilnahmeberechtigt. Alle Patienten mit zuvor behandeltem In-situ-Karzinom (dh nicht-invasiv) kommen in Frage, ebenso wie Patienten mit Nicht-Melanom-Hautkrebs in der Vorgeschichte.
8. Ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung/Randomisierung größer als Grad 1 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) waren, mit Ausnahme von Alopezie
9. Rückenmarkskompression oder Hirnmetastasen, es sei denn, sie sind asymptomatisch, stabil und erfordern keine Steroide für mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention. Patienten mit leptomeningealen Metastasen sind nicht geeignet.
10. Frühere Anamnese von ILD/Pneumonitis, arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven ILD.
11. Bekannte schwerwiegende aktive Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Tuberkulose oder humanes Immunschwächevirus (positive Human Immunodeficiency Virus 1/2-Antikörper). Zur Beurteilung der Eignung für die Studie ist kein Test erforderlich.
12. Bekannte Vorgeschichte von Leberfibrose/-zirrhose.
13. Bekannte Kontraindikationen für die Anwendung von Osimertinib.

14. Bekannte Überempfindlichkeit gegen die aktiven oder inaktiven Hilfsstoffe von Osimertinib oder Savolitinib oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse.

    Vorherige/begleitende Therapie

15. Vorherige Exposition gegenüber HGF/MET-Inhibitoren, z. B. Foretinib, Crizotinib, Cabozantinib, Merestinib, Onartuzumab, Capmatinib, Tepotinib usw.
16. Vorherige Exposition gegenüber EGFR TKI.

17. Patienten, die derzeit innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung (3 Wochen für Johanniskraut) ausgeschlossen. Alle Patienten müssen versuchen, die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, pflanzlichen Präparaten und/oder die Einnahme von Nahrungsmitteln mit bekannter Induktorwirkung auf CYP3A4 während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosiseinnahme zu vermeiden.

    Vorherige/gleichzeitige klinische Studienerfahrung

18. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem studieninterventionellen Medikament, das innerhalb von fünf Halbwertszeiten der Verbindung oder 3 Monate verabreicht wird, je nachdem, welcher Zeitraum größer ist, oder Prüfpräparat, das in den letzten 30 Tagen vor der Randomisierung/ersten Dosis der Studienintervention verabreicht wurde, oder gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinischen Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.

    Andere Ausschlüsse

19. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca als auch für Mitarbeiter am Studienzentrum).
20. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Teilnehmer nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Teilnehmer die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
21. Nur für stillende Frauen.
22. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie.
23. Nicht geschäftsfähig oder mit eingeschränkter Geschäftsfähigkeit.
24. Alle anderen Gründe, die vom leitenden Prüfarzt beurteilt werden, um den Probanden an der Teilnahme an dieser Studie zu hindern