Osimertinib s nebo bez savolitinibu jako 1 l v de Novo MET+, EGFR+ NSCLC (FLOWERS)

Kritéria pro zařazení:

Účastníci mohou být zařazeni do studie pouze tehdy, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

Informovaný souhlas

1. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.

2. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného ICF před jakýmkoli povinným specifickým postupem studie, odběrem vzorků a analýzami.

   Stáří

3. Účastník musí mít v době podpisu ICF ≥18 let. Všechna pohlaví jsou povolena.

   Typ účastníka a charakteristika onemocnění

4. Histologicky nebo cytologicky potvrzený lokálně pokročilý nebo metastatický EGFRm+ NSCLC nesoucí mutaci EGFR, o které je známo, že je spojena s citlivostí EGFR TKI.

5. Neabsolvoval žádnou systémovou léčbu pokročilého NSCLC.

   • Je povolena předchozí adjuvantní/neoadjuvantní terapie dokončená > 6 měsíců před screeningem.

6. Amplifikace MET/vysoká exprese, jak bylo stanoveno testováním FISH, IHC nebo NGS na nádorové tkáni odebrané před jakoukoli systémovou léčbou v první linii.

   • Vysoká exprese MET prostřednictvím IHC, 3+ v ≥75 % nádorových buněk
   • zvýšený počet kopií genu MET pomocí FISH, kopie genu MET ≥5 nebo poměr MET/CEP7 ≥2; nebo tkáňovým NGS, ≥20 % nádorových buněk, ≥200x hloubka sekvenování pokrytí a CN ≥5.
   • Lokální IHC, FISH a již existující lokální NGS výsledky jsou přijatelné, centrální FISH a centrální NGS potvrzení je vysoce doporučeno, pokud je k dispozici vzorek tkáně.
7. Stav výkonnosti WHO nebo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 bez zhoršení během předchozích 2 týdnů před výchozí hodnotou nebo dnem první dávky a minimální očekávaná délka života 12 týdnů.
8. Alespoň 1 léze, kterou lze na začátku přesně změřit jako ≥10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) a je vhodná pro přesná opakovaná měření.

9. Přiměřená hematologická funkce definovaná jako:

   • Hemoglobin ≥ 8,5 g/dl (žádná transfuze v posledních 2 týdnech).
   • Absolutní počet neutrofilů ≥1,5×109/l.
   • Počet krevních destiček ≥ 100 000/μl (žádná transfuze v posledních 10 dnech)

10. Přiměřená funkce jater definovaná jako:

    • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x horní hranice normy (ULN) s celkovým bilirubinem (TBL) ≤ ULN
    • NEBO TBL >ULN až ≤1,5x ULN s ALT a AST ≤ ULN
11. Adekvátní renální funkce definovaná jako kreatinin <1,5násobek ústavní ULN NEBO rychlost glomerulární filtrace ≥50 ml/min, jak bylo hodnoceno pomocí standardní metodiky ve vyšetřujícím centru (např. Cockcroft-Gault, Modifikace diety u onemocnění ledvin nebo chronické ledviny Vzorce pro spolupráci při epidemiologii onemocnění, clearance kyseliny ethylendiamintetraoctové nebo 24hodinový sběr moči). Potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin >1,5krát ULN.

12. Adekvátní koagulační parametry, definované jako:

    • Mezinárodní normalizační poměr (INR) <1,5 x ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas <1,5 x ULN, pokud pacienti nedostávají terapeutická antikoagulační léčba, která tyto parametry ovlivňuje.
13. Pacienti se známým nádorovým trombem nebo hlubokou žilní trombózou jsou způsobilí, pokud jsou klinicky stabilní na nízkomolekulárním heparinu (LMWH) po dobu ≥ 2 týdnů.
14. Schopnost polykat a uchovávat perorální léky.

15. Ochota a schopnost dodržovat studijní a navazující postupy.

    Reprodukce

16. Ženy musí používat vysoce účinnou antikoncepci (viz oddíl 5.3.2) a mít negativní těhotenský test (sérum) na ženy ve fertilním věku, nebo musí mít důkaz o nefertilním potenciálu splněním jednoho z následujících kritérií při screeningu:

    • Postmenopauza je definována jako věk nad 50 let a amenorea po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb.
    • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a s hladinami luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav.
    • Ženy s dokumentací nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací.
    • Další informace jsou k dispozici v příloze F (Požadavky na antikoncepci).
17. Mužští pacienti s partnerkou ve fertilním věku by měli být ochotni používat bariérovou antikoncepci během studie a po dobu 6 měsíců po vysazení studovaného léku. Pacienti by se měli zdržet darování spermatu od začátku dávkování až do 6 měsíců po ukončení studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

Účastníci jsou ze studie vyloučeni, pokud platí některé z následujících kritérií:

Zdravotní podmínky

1. Jak posoudil zkoušející, aktivní gastrointestinální onemocnění nebo jiný stav, který bude významně interferovat s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním perorální terapie (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem stupně ≥2, malabsorpční syndrom nebo předchozí významné resekce střeva).

2. Jakékoli z následujících srdečních onemocnění v současnosti nebo během posledních 6 měsíců:

   • Nestabilní angina pectoris
   • Městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] ≥2. stupeň)
   • Akutní infarkt myokardu
   • Mrtvice nebo přechodný ischemický záchvat
   • Nekontrolovaná hypertenze (TK ≥150/95 mmHg navzdory lékařské terapii).
   • Průměrný klidový správný QT interval (QTcF) > 470 ms pro ženy a > 450 ms pro muže při screeningu, získaný ze 3 EKG pomocí hodnoty QTcF odvozené ze zařízení screeningového EKG na EKG.
   • Jakékoli faktory, které mohou zvýšit riziko prodloužení QTcF nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, abnormality elektrolytů (včetně: Sérový/plazmatický draslík < LLN; Sérový/plazmatický hořčík < LLN; Sérový/plazmatický vápník < LLN), vrozené nebo familiární syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza nevysvětlitelného náhlého úmrtí ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakákoli souběžná medikace, o které je známo, že prodlužuje QT interval a způsobuje Torsade de Pointes.
   • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidových EKG, např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně, interval P-R >250 msec.
   • Akutní koronární syndrom
3. Široká pole radioterapie (včetně terapeutických radioizotopů, jako je stroncium 89) podávaná < 28 dní nebo omezené pole záření pro paliaci < 7 dní před zahájením studovaného léku nebo se nezotavila z vedlejších účinků takové terapie.
4. Velké chirurgické zákroky ≤ 28 dnů od zahájení studie léku nebo menší chirurgické zákroky ≤ 7 dnů. Po umístění port-a-cath není vyžadováno žádné čekání.
5. Jak posoudil zkoušející, jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně transplantace ledvin, aktivní krvácivé diatézy nebo nekontrolované hypertenze, které podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účastnit se studie nebo které by ohrozily dodržování protokolu .

6. Aktivní hepatitida B (HBV) (pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV [HBsAg]) nebo hepatitida C (HCV). Pro posouzení způsobilosti pro studii se nevyžaduje virové testování. Pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV nebo HCV jsou způsobilí, pokud:

   • Negativní na HBsAg a pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] popř
   • Pozitivní na HBsAg, ale po dobu > 6 měsíců měli normální hladiny transamináz a HBV DNA mezi 0 až 2 000 IU/ml (stav neaktivního nosiče) a byli ochotni zahájit a udržovat antivirovou léčbu alespoň po dobu trvání studie.
   • Hladiny HBV DNA >2000 IU/ml, ale na profylaktické antivirové léčbě po dobu posledních 3 měsíců a během studie bude antivirová léčba pokračovat.
   • Pacienti s pozitivní HCV protilátkou jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV ribonukleovou kyselinu.
7. Přítomnost jiných aktivních rakovin nebo historie léčby invazivní rakoviny během posledních 5 let. Pacienti s rakovinou stadia I, kteří podstoupili definitivní lokální léčbu alespoň před 3 lety a u nichž se předpokládá, že se recidiva nepravděpodobně objeví, jsou způsobilí. Všichni pacienti s dříve léčeným in situ karcinomem (tj. neinvazivním) jsou vhodní, stejně jako pacienti s anamnézou nemelanomového karcinomu kůže.
8. Nevyřešené toxicity z jakékoli předchozí terapie vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade 1 v době zahájení studie/randomizace s výjimkou alopecie
9. Komprese míchy nebo mozkové metastázy, pokud nejsou asymptomatické, stabilní a nevyžadující steroidy po dobu alespoň 2 týdnů před zahájením studijní intervence. Subjekty s leptomeningeálními metastázami nejsou vhodné.
10. V anamnéze ILD/pneumonitida, ILD vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní ILD.
11. Známá závažná aktivní infekce včetně, ale bez omezení, tuberkulózy nebo viru lidské imunodeficience (pozitivní 1/2 protilátky proti viru lidské imunodeficience). Testování není vyžadováno pro posouzení způsobilosti ke studiu.
12. Známá anamnéza jaterní fibrózy/cirhózy.
13. Známé kontraindikace podávání osimertinibu.

14. Známá přecitlivělost na aktivní nebo neaktivní pomocné látky osimertinibu nebo savolitinibu nebo na léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou.

    Předcházející/souběžná terapie

15. Předchozí expozice inhibitorům HGF/MET, např. foretinib, krizotinib, cabozantinib, merestinib, onartuzumab, kapmatinib, tepotinib atd.
16. Předchozí expozice EGFR TKI.

17. Pacienti, kteří v současné době dostávají (nebo nemohou přestat užívat před podáním první dávky hodnocené léčby) léky nebo bylinné doplňky, o nichž je známo, že jsou silnými induktory CYP3A4, silnými inhibitory CYP1A2, do 2 týdnů od první dávky studijní léčby (3 týdny u Třezalka tečkovaná) bude vyloučena. Všichni pacienti se musí snažit vyhnout se současnému užívání jakýchkoli léků, bylinných doplňků a/nebo požití potravin se známými indukčními účinky na CYP3A4 během studie a o 3 měsíce později při poslední dávce.

    Zkušenosti z předchozí/souběžné klinické studie

18. Účast v jiné klinické studii se studijní intervenční medikací podávanou během pěti poločasů rozpadu sloučeniny nebo 3 měsíců, podle toho, co je větší, nebo zkušebním léčivým prostředkem podávaným v posledních 30 dnech před randomizací/první dávkou studijní intervence nebo souběžným zařazením do jiné studie klinická studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.

    Další výluky

19. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie).
20. Úsudek zkoušejícího, že účastník by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržel studijní postupy, omezení a požadavky.
21. Pouze pro ženy-V současné době kojím.
22. Předchozí zápis do současného studia.
23. Bez občanské způsobilosti nebo s omezenou občanskou způsobilostí.
24. Jakékoli další důvody, které posoudil vedoucí výzkumný pracovník, aby zabránily subjektu v účasti na této studii