De Novo MET+、EGFR+ NSCLC の 1L としてサボリチニブを併用または併用しないオシメルチニブ (FLOWERS)

包含基準:

参加者は、次の基準がすべて当てはまる場合にのみ、研究に参加する資格があります。

インフォームドコンセント

1. -インフォームドコンセントフォーム（ICF）およびこのプロトコルに記載されている要件と制限への準拠を含む、署名されたインフォームドコンセントを提供できる。

2. 必須の研究固有の手順、サンプリング、および分析の前に、署名および日付が記入された書面による ICF の提供。

   年

3. 参加者は、ICF に署名する時点で 18 歳以上でなければなりません。 すべての性別が許可されます。

   参加者のタイプと疾患の特徴

4. 組織学的または細胞学的に確認された、EGFR TKI感受性に関連することが知られているEGFR変異を有する局所進行性または転移性EGFRm + NSCLC。

5. -進行したNSCLCの全身治療を受けていません。

   • -以前のアジュバント/ネオアジュバント療法は、スクリーニングが許可される6か月以上前に完了しました。

6. 一次治療の全身治療前に採取された腫瘍組織に対するFISH、IHCまたはNGS検査によって決定されるMET増幅/高発現。

   • IHC による MET 高発現、75% 以上の腫瘍細胞で 3+
   • FISHによるMET遺伝子コピー数の増加、MET遺伝子コピー≧5またはMET / CEP7比≧2;または組織 NGS、≥20% の腫瘍細胞、≥200x シーケンシングのカバレッジ深度、および CN ≥5 による。
   • ローカル IHC、FISH、および既存のローカル NGS の結果は許容されます。組織サンプルが利用可能な場合は、中央 FISH および中央 NGS の確認を強くお勧めします。
7. -WHOまたはEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1で、ベースラインまたは最初の投与日の前の2週間以上に悪化がなく、最低余命12週間。
8. コンピューター断層撮影法（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）でベースラインで最長直径が10mm以上（短軸が15mm以上でなければならないリンパ節を除く）として正確に測定できる病変が少なくとも1つあり、以下に適している：正確な繰り返し測定。

9. 以下のように定義される適切な血液学的機能：

   • ヘモグロビン≧8.5g/dL（過去2週間輸血なし）。
   • -好中球の絶対数が1.5×109 / L以上。
   • 血小板数≧100,000/μL（過去10日間輸血なし）

10. 以下のように定義される適切な肝機能：

    • -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤2.5 x 正常上限（ULN）、総ビリルビン（TBL）≤ ULN
    • または TBL >ULN から ≤1.5x ULN で ALT および AST ≤ ULN
11. -クレアチニンが機関のULNの1.5倍未満、または糸球体濾過率が50 mL /分以上であると定義された適切な腎機能。疾病疫学共同処方、エチレンジアミン四酢酸クリアランスまたは24時間尿収集）。 クレアチニンクリアランスの確認は、クレアチニンが ULN の 1.5 倍を超える場合にのみ必要です。

12. 次のように定義された適切な凝固パラメーター:

    • -国際正規化比（INR）<1.5 x ULNおよび活性化部分トロンボプラスチン時間<1.5 x ULN 患者がこれらのパラメータに影響を与える治療的抗凝固療法を受けていない場合。
13. -既知の腫瘍血栓または深部静脈血栓症の患者は、低分子量ヘパリン（LMWH）で2週間以上臨床的に安定している場合に適格です。
14. 経口薬を飲み込んで保持する能力。

15. -研究およびフォローアップ手順を遵守する意欲と能力。

    再生

16. 女性は非常に効果的な避妊手段を使用している必要があり（セクション5.3.2を参照）、出産の可能性のある女性の妊娠検査（血清）が陰性であるか、スクリーニングで次の基準のいずれかを満たすことにより、出産の可能性がないという証拠が必要です。

    • 閉経後とは、50 歳以上で、すべての外因性ホルモン療法の中止後、少なくとも 12 か月間無月経であると定義されます。
    • 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、閉経後と見なされます。
    • -子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管摘出術による不可逆的な外科的不妊手術の記録があるが、卵管結紮ではない女性。
    • 詳細については、付録 F (避妊要件) を参照してください。
17. 出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性患者は、研究中および研究薬の中止後6か月間、バリア避妊を喜んで使用する必要があります。 患者は、投与開始から試験治療中止後 6 か月まで精子提供を控える必要があります。

除外基準:

次の基準のいずれかに該当する場合、参加者は研究から除外されます。

医学的状態

1. -治験責任医師が判断した場合、活動性の胃腸疾患または吸収、分布、代謝、または経口療法の排泄を著しく妨げるその他の状態（例、潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、グレード2以上の下痢、吸収不良症候群または以前の重要な腸切除）。

2. -現在または過去6か月以内に次の心臓病のいずれか:

   • 不安定狭心症
   • うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会［NYHA］グレード2以上）
   • 急性心筋梗塞
   • 脳卒中または一過性脳虚血発作
   • コントロールされていない高血圧 (薬物療法にもかかわらず BP ≥150/95 mmHg)。
   • スクリーニング時の正しいQT間隔（QTcF）が女性で470ミリ秒以上、男性で450ミリ秒以上、スクリーニングクリニックのECGマシンを使用して3つのECGから得られた平均QTcF値。
   • -QTcF延長のリスクまたは心不全などの不整脈イベントのリスクを高める可能性のある要因、電解質異常（血清/血漿カリウム<LLN、血清/血漿マグネシウム<LLN、血清/血漿カルシウム<LLNを含む）、先天性または家族性QT 延長症候群、第一度近親者における 40 歳未満の原因不明の突然死の家族歴、または QT 間隔を延長し、Torsade de Pointes を引き起こすことが知られている併用薬。
   • 安静時心電図のリズム、伝導、または形態における臨床的に重要な異常。たとえば、完全な左脚ブロック、第 3 度心ブロック、第 2 度心ブロック、P-R 間隔 >250 ミリ秒。
   • 急性冠症候群
3. -広視野放射線療法（ストロンチウム89などの治療用放射性同位体を含む）が28日以内に投与されるか、緩和のための限られたフィールド放射線が治験薬の開始前7日以内に投与された、またはそのような治療の副作用から回復していない。
4. -治験薬の開始から28日以内の主要な外科的処置または7日以下の軽度の外科的処置。 port-a-cath の配置後、待機は必要ありません。
5. -調査官が判断した場合、腎移植、活動性出血素因または制御されていない高血圧を含む、重度または制御されていない全身性疾患の証拠。調査官の意見では、患者が試験に参加することが望ましくない、またはプロトコルへの準拠を危険にさらす.

6. -活動性B型肝炎（HBV）（HBV表面抗原[HBsAg]結果が陽性）またはC型肝炎（HCV）。 ウイルス検査は、研究の適格性の評価には必要ありません。 HBV または HCV 感染が過去または解消された患者は、次の場合に適格です。

   • HBs抗原が陰性でB型肝炎コア抗体[抗HBc]が陽性または
   • HBsAg陽性であるが、6か月以上にわたって正常なトランスアミナーゼおよびHBV DNAレベルが0〜2000 IU / mL（非アクティブキャリア状態）であり、少なくとも研究期間中は抗ウイルス治療を開始および維持する意思がある.
   • -HBV DNAレベルは2000 IU / mLを超えていますが、過去3か月間予防的抗ウイルス治療を受けており、研究中も抗ウイルス治療を維持します。
   • HCV抗体が陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応がHCVリボ核酸に対して陰性である場合にのみ適格です。
7. -過去5年以内の他の活動性がんの存在、または浸潤がんの治療歴。 少なくとも 3 年前に決定的な局所治療を受けており、再発の可能性が低いと考えられるステージ I のがん患者は適格です。 非黒色腫皮膚がんの既往歴のある患者と同様に、以前に上皮内がん（すなわち、非浸潤性）の治療を受けたすべての患者が適格です。
8. -以前の治療による未解決の毒性が、有害事象の共通用語基準（CTCAE）グレード1を超える 研究治療/無作為化を開始するとき 脱毛症を除く
9. -無症候性で安定していない限り、脊髄圧迫または脳転移があり、研究介入の開始前に少なくとも2週間ステロイドを必要としません。 軟髄膜転移のある被験者は不適格です。
10. -ILD /肺臓炎、薬物誘発性ILD、ステロイド治療を必要とする放射線肺臓炎の過去の病歴、または臨床的に活動的なILDの証拠。
11. -結核、またはヒト免疫不全ウイルス（陽性のヒト免疫不全ウイルス1/2抗体）を含むがこれらに限定されない既知の重篤な活動性感染症。 研究の適格性を評価するためにテストは必要ありません。
12. -肝線維症/肝硬変の既知の病歴。
13. オシメルチニブ投与に対する既知の禁忌。

14. -オシメルチニブまたはサボリチニブの活性または不活性賦形剤、または同様の化学構造またはクラスの薬物に対する既知の過敏症。

    前/併用療法

15. HGF/MET 阻害剤、例えば、フォレチニブ、クリゾチニブ、カボザンチニブ、メレスチニブ、オナルツズマブ、カプマチニブ、テポチニブなどへの以前の曝露。
16. -EGFR TKIへの以前の曝露。

17. -現在、CYP3A4の強力な誘導物質であることが知られている（または研究治療の最初の投与を受ける前に使用を中止できない）患者 CYP1A2の強力な阻害剤、研究治療の最初の投与から2週間以内（3週間セントジョンズワート）は除きます。 すべての患者は、研究中および最後の用量摂取から 3 か月後まで、CYP3A4 に対する既知の誘導物質効果を持つ医薬品、ハーブサプリメント、および/または食品の摂取の併用を避けるようにしなければなりません。

    以前/現在の臨床試験経験

18. -化合物の5半減期または3か月以内に投与された研究介入薬による別の臨床研究への参加、または研究介入の無作為化/初回投与前の過去30日間に投与された治験薬または別の同時登録ただし、それが観察的 (非介入的) 臨床研究であるか、介入的研究のフォローアップ期間中の場合を除きます。

    その他の除外事項

19. -研究の計画および/または実施への関与（アストラゼネカのスタッフおよび/または研究サイトのスタッフの両方に適用されます）。
20. 参加者が研究の手順、制限、および要件を遵守する可能性が低い場合、参加者は研究に参加すべきではないという研究者による判断。
21. 女性専用 - 現在授乳中。
22. -現在の研究への以前の登録。
23. 民事能力がない場合、または民事能力が制限されている場合。
24. 主任研究者が被験者の本研究への参加を妨げると判断したその他の理由