Zanubrutinibi ja Venetoclax CLL:ssä (ZANU-VEN)

Sisällyttämiskriteerit

• Vahvistettu CLL- tai SLL-diagnoosi vuoden 2018 kansainvälisen CLL-työpajan (IWCLL) kriteerien mukaisesti.
• Osallistujilla on oltava uusiutuminen vähintään yhden aikaisemman hoitolinjan jälkeen, ja heidän on tällä hetkellä vaadittava hoitoa vuoden 2019 IWCLL-kriteereihin mennessä.
• Ilmoittautuminen kohorttiin A: Osallistujien on oltava kovalenttisia BTK- ja BCL-2-estäjiä naiiveja. Osallistujat, jotka ovat saaneet aikaisempaa hoitoa kovalenttisella BTK- tai BCL-2-estäjillä, eivät ole kelvollisia, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, aikaisempi hoito ibrutinibillä tai acalabrutinibillä.
• Ilmoittautuminen kohorttiin B: Osallistujien on täytynyt olla aiemmin hoidettu BTK-estäjillä tai BCL-2-estäjillä, mutta ei molemmilla, eivätkä he saa kokea sairauden etenemistä iwCLL-kriteerien mukaisesti hoidon aikana.
• Ilmoittautuminen kohorttiin C: osallistujilla on oltava sairaus, joka on edennyt kovalenttisella BTK:n estäjähoidon aikana, ei zanubrutinibiä.
• Ikä ≥ 18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja zanubrutinibin ja venetoklaksin käytöstä alle 18-vuotiailla osallistujilla ja CLL/SLL on erittäin harvinainen tässä populaatiossa, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %, katso liite A).

• Osallistujilla on oltava riittävä elintoiminto alla määritellyllä tavalla:

  • Verihiutalemäärä ≥ 20 000/mcL
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 2 × normaalin yläraja (ULN) (ellei se johdu kontrolloidusta hemolyysistä, Gilbertin taudista tai ei ole peräisin maksasta)
  • AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 4 × laitoksen ULN
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × laitoksen ULN, TAI
  • Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla)
• Zanubrutinibin tai venetoklaksin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska syöpälääkkeiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimuksen ajan osallistuminen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka on rekisteröity tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta tutkimusaineen annon päättymisen jälkeen.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• Kyky niellä ja säilyttää suun kautta otettavaa lääkettä.

Poissulkemiskriteerit:

• Tunnettu BTK C481X -mutaatio.
• Ilmoittautuminen kohorttiin B: osallistujat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa sekä BTK-estäjillä että BCL-2-estäjillä.
• Osallistujat, jotka ovat saaneet aiempaa syövänvastaista hoitoa (esim. kemoterapiaa, sädehoitoa, immunoterapiaa, biologista hoitoa, hormonihoitoa, leikkausta, tutkittavat aineet ja/tai kasvainembolisaatio) 2 viikon sisällä syklin 1 päivästä 1 seuraavin poikkeuksin:
• Adjuvanttihoitona annettu hormonihoito
• Kortikosteroidihoito (prednisoni tai vastaava ≤ 20 mg päivässä) on sallittu kliinisesti perusteltujen edellytysten mukaisesti, kunhan annos on vakiintunut vähintään 7 päivää ennen aloitusannostusta. Paikalliset, inhaloitavat, nivelensisäiset tai oftalmologiset kortikosteroidit ovat sallittuja
• C-kohorttiin ilmoittautuvat osallistujat voivat jatkaa aikaisempaa BTK-estäjähoitoa enintään 2 päivää ennen sykliä 1 päivää 1
• Aikaisempi allogeeninen hematologinen kantasolusiirto.
• Osallistujat, joilla tiedetään olevan keskushermoston (CNS) osallisuutta, koska heillä on huono ennuste ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia. Osallistujien, joilla ei ole tiedossa keskushermostovaurioita, ei vaadita TT-skannausta tai lannepunktiota (LP) tutkimukseen kelpoisuuden vuoksi, ellei osallistuja ole oireinen hoitavan tutkijan arvioiden mukaan.
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita tutkimukseen saapuessaan.

• Muiden pahanlaatuisten kasvainten historia seuraavin poikkeuksin:

  • Pahanlaatuinen syöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ollut tunnettua aktiivista sairautta, jota oli esiintynyt ≥ 2 vuotta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja jonka uusiutumisriski hoitava lääkäri katsoi vähäiseksi
  • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
  • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista
  • Matalan riskin eturauhassyöpä aktiivisessa seurannassa
• Osallistujat, jotka on rokotettu elävillä, heikennetyillä rokotteilla < 4 viikkoa ennen syklin 1 päivää 1.
• Äskettäinen suonensisäisiä antibiootteja vaativa infektio, joka päättyi ≤ 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, tai mikä tahansa hallitsematon aktiivinen systeeminen infektio.
• Tunnetut verenvuotohäiriöt (esim. von Willebrandin tauti) tai hemofilia.
• Aiemmin aivohalvaus, kallonsisäinen verenvuoto tai äskettäinen suuri verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
• Osallistujat, jotka tarvitsevat varfariinia tai muita K-vitamiiniantagonisteja antikoagulaatioon (muut antikoagulantit ovat sallittuja päätutkijan luvalla).
• Osallistujat, joiden tiedetään tutkimukseen tullessa tarvitsevan samanaikaista hoitoa lääkkeillä tai aineilla, jotka ovat kohtalaisia ​​tai vahvoja CYP3A:n estäjiä tai indusoijia. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitetyt lääketieteelliset referenssit. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen menettelyä osallistujaa neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai jos osallistuja harkitsee uuden käsikauppalääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote.
• Tiedossa on ollut ihmisen immuunikatovirus (HIV), aktiivinen hepatiitti C -virus (HCV) tai hepatiitti B -virus (HBV).
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat zanubrutinibin tai venetoklaksin kemiallisesta tai biologisesta koostumuksesta vastaavista yhdisteistä.
• Osallistujat, joilla on psykiatrisia sairauksia/sosiaalisia tilanteita, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista.
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska zanubrutinibi ja venetoklaksi ovat syövän vastaisia ​​aineita, joilla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska äidin zanubrutinibillä tai venetoklaxilla hoidettaessa on olemassa tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan zanubrutinibillä tai venetoklaxilla.
• Osallistujat, joilla on imeytymishäiriö, maha-suolikanavan toimintaan merkittävästi vaikuttava sairaus tai mahalaukun tai ohutsuolen resektio, oireinen tulehduksellinen suolistosairaus tai haavainen paksusuolitulehdus tai osittainen tai täydellinen suolen tukos.
• Tällä hetkellä aktiivinen, kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten hallitsematon rytmihäiriö tai luokan 3 tai 4 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen määrittelemänä; tai sinulla on ollut sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris tai akuutti sepelvaltimotauti 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista.
• Mikä tahansa henkeä uhkaava sairaus, lääketieteellinen tila tai elinjärjestelmän toimintahäiriö, joka hoitavan tutkijan mielestä voisi vaarantaa osallistujan turvallisuuden tai tutkimuksen eheyden.
• Aktiivinen ja/tai jatkuva autoimmuunianemia ja/tai autoimmuuninen trombosytopenia.