Zanubrutinib et vénétoclax dans la LLC (ZANU-VEN)

Critère d'intégration

• Diagnostic confirmé de LLC ou de SLL selon les critères de l'Atelier international sur la LLC (IWCLL) de 2018.
• Les participants doivent avoir rechuté après au moins une ligne de traitement antérieure et doivent actuellement nécessiter un traitement selon les critères IWCLL 2019.
• Pour l'inscription à la cohorte A : les participants doivent être naïfs d'inhibiteurs covalents de BTK et de BCL-2. Les participants ayant reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur covalent de BTK ou de BCL-2 ne sont pas éligibles, y compris, mais sans s'y limiter, un traitement antérieur avec l'ibrutinib ou l'acalabrutinib.
• Pour l'inscription dans la cohorte B : les participants doivent avoir reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de BTK ou un inhibiteur de BCL-2, mais pas les deux, et ne doivent pas avoir connu de progression de la maladie telle que définie par les critères iwCLL pendant le traitement.
• Pour l'inscription dans la cohorte C : les participants doivent avoir une maladie qui a progressé pendant le traitement avec un inhibiteur covalent de la BTK, à l'exclusion du zanubrutinib.
• Âge ≥ 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du zanubrutinib et du vénétoclax chez les participants de moins de 18 ans et que la LLC/LL est extrêmement rare dans cette population, les enfants sont exclus de cette étude.
• Statut de performance ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %, voir Annexe A).

• Les participants doivent avoir une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous :

  • Numération plaquettaire ≥ 20 000/mcL
  • Bilirubine totale ≤ 2 × limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) (sauf si elle est due à une hémolyse contrôlée, à la maladie de Gilbert ou si elle est d'origine non hépatique)
  • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 4 × LSN institutionnelle
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN institutionnelle, OU
  • Clairance de la créatinine calculée ≥ 50 ml/min (telle que calculée par la formule de Cockcroft-Gault)
• Les effets du zanubrutinib ou du vénétoclax sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents anticancéreux sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de l'étude participation. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration de l'agent de l'étude.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Capacité d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.

Critère d'exclusion:

• Mutation BTK C481X connue.
• Pour l'inscription à la cohorte B : participants qui ont déjà reçu un traitement avec un inhibiteur de BTK et un inhibiteur de BCL-2.
• Participants ayant déjà reçu un traitement anticancéreux (par exemple, chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie, traitement biologique, hormonothérapie, chirurgie, agents expérimentaux et/ou embolisation tumorale) dans les 2 semaines suivant le cycle 1 jour 1 avec les exceptions suivantes :
• Hormonothérapie administrée en situation adjuvante
• La corticothérapie (prednisone ou équivalent ≤ 20 mg par jour) est autorisée si cliniquement justifiée tant que la dose est stabilisée au moins pendant 7 jours avant l'administration initiale. Les corticostéroïdes topiques, inhalés, intra-articulaires ou ophtalmologiques sont autorisés
• Les participants qui s'inscrivent à la cohorte C peuvent continuer à suivre un traitement antérieur par inhibiteur de BTK jusqu'à 2 jours avant le cycle 1 Jour 1
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches hématologiques.
• Participants présentant une implication connue du système nerveux central (SNC), en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres. Les participants sans antécédents connus d'atteinte du SNC ne sont pas tenus de subir une tomodensitométrie ou une ponction lombaire (LP) pour l'éligibilité à l'essai, sauf si le participant est symptomatique, à en juger par l'investigateur traitant.
• Participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux au moment de l'entrée à l'étude.

• Antécédents d'autres tumeurs malignes, avec les exceptions suivantes :

  • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue présente pendant ≥ 2 ans avant la première dose du médicament à l'étude et ressentie comme étant à faible risque de récidive par le médecin traitant
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Cancer de la prostate à faible risque sous surveillance active
• Participants qui ont été vaccinés avec des vaccins vivants atténués < 4 semaines avant le Cycle 1 Jour 1.
• Infection récente nécessitant des antibiotiques intraveineux terminée ≤ 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude, ou toute infection systémique active non contrôlée.
• Troubles hémorragiques connus (par ex. la maladie de von Willebrand) ou l'hémophilie.
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'hémorragie intracrânienne ou de saignement majeur récent dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude.
• Participants nécessitant de la warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K pour l'anticoagulation (les autres anticoagulants sont autorisés avec l'approbation du chercheur principal).
• Les participants qui sont connus au moment de l'entrée dans l'étude pour nécessiter un traitement concomitant avec des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le participant sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le participant envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes.
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de virus de l'hépatite C actif (VHC) ou de virus de l'hépatite B (VHB).
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au zanubrutinib ou au vénétoclax.
• Participants ayant une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le zanubrutinib et le vénétoclax sont des agents anticancéreux ayant un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le zanubrutinib ou le vénétoclax, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le zanubrutinib ou le vénétoclax.
• Participants atteints du syndrome de malabsorption, d'une maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, ou d'une résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, d'une maladie intestinale inflammatoire symptomatique ou d'une colite ulcéreuse, ou d'une occlusion intestinale partielle ou complète.
• Maladie cardiovasculaire actuellement active et cliniquement significative, telle qu'une arythmie non contrôlée ou une insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4, telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association ; ou des antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor instable ou de syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude.
• Toute maladie, condition médicale ou dysfonctionnement du système organique mettant la vie en danger qui, de l'avis de l'investigateur traitant, pourrait compromettre la sécurité du participant ou l'intégrité de l'essai.
• Anémie auto-immune active et/ou en cours et/ou thrombocytopénie auto-immune.