Zanubrutinibe e Venetoclax na LLC (ZANU-VEN)

Critério de inclusão

• Diagnóstico confirmado de CLL ou SLL de acordo com os critérios do International Workshop on CLL (IWCLL) de 2018.
• Os participantes devem ter recaído após pelo menos uma linha anterior de terapia e devem atualmente requerer terapia de acordo com os critérios do IWCLL de 2019.
• Para inscrição na Coorte A: Os participantes devem ser virgens de inibidor covalente de BTK e BCL-2. Os participantes que receberam terapia anterior com um inibidor covalente de BTK ou BCL-2 não são elegíveis, incluindo, entre outros, tratamento anterior com ibrutinibe ou acalabrutinibe.
• Para inscrição na Coorte B: Os participantes devem ter feito tratamento anterior com um inibidor de BTK ou um inibidor de BCL-2, mas não ambos, e não devem ter sofrido progressão da doença conforme definido pelos critérios iwCLL durante o tratamento.
• Para inscrição na Coorte C: os participantes devem ter uma doença que progrediu durante a terapia com um inibidor covalente de BTK, não incluindo zanubrutinibe.
• Idade ≥ 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de zanubrutinibe e venetoclax em participantes < 18 anos de idade e a LLC/SLL é extremamente rara nessa população, as crianças foram excluídas deste estudo.
• Status de desempenho ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%, consulte o Apêndice A).

• Os participantes devem ter função de órgão adequada, conforme definido abaixo:

  • Contagem de plaquetas ≥ 20.000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ 2 × limite superior normal institucional (LSN) (a menos que devido a hemólise controlada, doença de Gilbert ou de origem não hepática)
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 4 × LSN institucional
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN institucional, OU
  • Depuração de creatinina calculada ≥ 50 mL/min (conforme calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault)
• Os efeitos de zanubrutinibe ou venetoclax no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes anticancerígenos são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante o estudo participação. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração do agente do estudo.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Capacidade de engolir e reter medicação oral.

Critério de exclusão:

• Mutação BTK C481X conhecida.
• Para inscrição na Coorte B: participantes que receberam tratamento anterior com um inibidor de BTK e um inibidor de BCL-2.
• Participantes que tiveram terapia anticancerígena anterior (por exemplo, quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal, cirurgia, agentes em investigação e/ou embolização tumoral) dentro de 2 semanas do Ciclo 1, Dia 1, com as seguintes exceções:
• Terapia hormonal administrada no cenário adjuvante
• A terapia com corticosteroides (prednisona ou equivalente ≤ 20 mg por dia) é permitida conforme clinicamente justificado, desde que a dose seja estabilizada por pelo menos 7 dias antes da dosagem inicial. Corticosteroides tópicos, inalatórios, intra-articulares ou oftalmológicos são permitidos
• Os participantes inscritos na Coorte C podem permanecer em terapia anterior com inibidores de BTK até 2 dias antes do Ciclo 1 Dia 1
• Histórico de transplante alogênico de células-tronco hematológicas prévio.
• Participantes com envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC), devido ao seu mau prognóstico e porque frequentemente desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos. Os participantes sem histórico conhecido de envolvimento do SNC não são obrigados a se submeter a tomografia computadorizada ou punção lombar (LP) para elegibilidade do estudo, a menos que o participante seja sintomático, conforme julgado pelo investigador responsável.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação no momento da entrada no estudo.

• História de outras doenças malignas, com as seguintes exceções:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida presente por ≥ 2 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
  • Câncer de próstata de baixo risco em vigilância ativa
• Participantes que foram vacinados com vacinas vivas atenuadas < 4 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1.
• Infecção recente requerendo antibióticos intravenosos concluída ≤ 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou qualquer infecção sistêmica ativa não controlada.
• Distúrbios hemorrágicos conhecidos (por ex. doença de von Willebrand) ou hemofilia.
• História de acidente vascular cerebral, hemorragia intracraniana ou sangramento importante recente dentro de 6 meses antes da entrada no estudo.
• Participantes que necessitam de varfarina ou outros antagonistas da vitamina K para anticoagulação (outros anticoagulantes são permitidos com a aprovação do investigador principal geral).
• Participantes que são conhecidos no momento da entrada no estudo por necessitarem de tratamento concomitante com quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores moderados ou fortes do CYP3A. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o participante será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o participante estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas.
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus ativo da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV).
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao zanubrutinibe ou venetoclax.
• Participantes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque zanubrutinibe e venetoclax são agentes anticancerígenos com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com zanubrutinibe ou venetoclax, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com zanubrutinibe ou venetoclax.
• Participantes com síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado, doença inflamatória intestinal sintomática ou colite ulcerosa ou obstrução intestinal parcial ou completa.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa e atualmente ativa, como arritmia não controlada ou insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association; ou uma história de infarto do miocárdio, angina instável ou síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes da entrada no estudo.
• Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador responsável pelo tratamento, possa comprometer a segurança do participante ou a integridade do estudo.
• Anemia autoimune ativa e/ou contínua e/ou trombocitopenia autoimune.