Занубрутиниб и венетоклакс при ХЛЛ (ZANU-VEN)

Критерии включения

• Подтвержденный диагноз ХЛЛ или СЛЛ в соответствии с критериями Международного семинара по ХЛЛ (IWCLL) 2018 года.
• У участников должен быть рецидив хотя бы после одной предшествующей линии терапии, и в настоящее время они должны нуждаться в терапии по критериям IWCLL 2019 года.
• Для зачисления в когорту A: участники должны быть ковалентно не получавшими BTK и ингибитора BCL-2. Участники, ранее получавшие терапию ковалентным ингибитором BTK или BCL-2, не имеют права участвовать, включая, помимо прочего, предшествующее лечение ибрутинибом или акалабрутинибом.
• Для зачисления в когорту B: участники должны были пройти предшествующее лечение ингибитором BTK или ингибитором BCL-2, но не обоими, и не должно было прогрессировать заболевание, как определено критериями iwCLL, во время лечения.
• Для включения в когорту C: у участников должно быть заболевание, которое прогрессировало во время терапии ковалентным ингибитором BTK, за исключением занубрутиниба.
• Возраст ≥ 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении занубрутиниба и венетоклакса у участников младше 18 лет, а ХЛЛ/СЛЛ крайне редко встречается в этой популяции, дети были исключены из этого исследования.
• Функциональный статус по ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%, см. Приложение A).

• Участники должны иметь адекватную функцию органа, как определено ниже:

  • Количество тромбоцитов ≥ 20 000/мкл
  • Общий билирубин ≤ 2 × установленный верхний предел нормы (ВГН) (за исключением случаев контролируемого гемолиза, болезни Жильбера или внепеченочного происхождения)
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 4 × ВГН учреждения
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН учреждения, ИЛИ
  • Расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта)
• Влияние занубрутиниба или венетоклакса на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что противораковые средства обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на протяжении всего исследования. участие. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до начала исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема исследуемого препарата.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства.

Критерий исключения:

• Известна мутация BTK C481X.
• Для зачисления в когорту B: участники, ранее получавшие лечение как ингибитором BTK, так и ингибитором BCL-2.
• Участники, которые ранее проходили противораковую терапию (например, химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию, биологическую терапию, гормональную терапию, хирургическое вмешательство, исследуемые агенты и/или эмболизацию опухоли) в течение 2 недель цикла 1, день 1, со следующими исключениями:
• Гормональная терапия в качестве адъювантной терапии
• Терапия кортикостероидами (преднизолон или эквивалент ≤ 20 мг в день) разрешена, если это клинически оправдано, при условии, что доза стабилизируется по крайней мере в течение 7 дней до первоначального приема. Разрешены местные, ингаляционные, внутрисуставные или офтальмологические кортикостероиды.
• Участники, зачисленные в когорту C, могут продолжать получать предыдущую терапию ингибиторами BTK до 2 дней до цикла 1, день 1.
• История предшествующей аллогенной гематологической трансплантации стволовых клеток.
• Участники с известным поражением центральной нервной системы (ЦНС) из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений. Участникам с неизвестным поражением ЦНС в анамнезе не требуется проходить компьютерную томографию или люмбальную пункцию (ЛП) для включения в исследование, за исключением случаев, когда по оценке лечащего исследователя у участника отсутствуют симптомы.
• Участники, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты на момент включения в исследование.

• Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований, за следующими исключениями:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения, при отсутствии известного активного заболевания в течение ≥ 2 лет до введения первой дозы исследуемого препарата и оцениваемое лечащим врачом как имеющее низкий риск рецидива
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
  • Рак предстательной железы низкого риска при активном наблюдении
• Участники, которые были вакцинированы живыми аттенуированными вакцинами менее чем за 4 недели до цикла 1, день 1.
• Недавняя инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков, завершенная ≤ 7 дней до первой дозы исследуемого препарата, или любая неконтролируемая активная системная инфекция.
• Известные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия.
• История инсульта, внутричерепного кровоизлияния или недавнего большого кровотечения в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• Участники, которым требуется варфарин или другие антагонисты витамина К для антикоагулянтной терапии (другие антикоагулянты разрешены с одобрения главного исследователя).
• Участники, которым на момент включения в исследование было известно, что им требуется сопутствующее лечение любыми лекарствами или веществами, которые являются умеренными или сильными ингибиторами или индукторами CYP3A. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/информированного согласия участнику будет предоставлена ​​консультация о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если участник рассматривает возможность приема нового лекарства, отпускаемого без рецепта, или растительный продукт.
• Наличие в анамнезе вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), активного вируса гепатита С (ВГС) или вируса гепатита В (ВГВ).
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу занубрутинибу или венетоклаксу.
• Участники с психическим заболеванием/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку занубрутиниб и венетоклакс являются противораковыми средствами с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери занубрутинибом или венетоклаксом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится занубрутинибом или венетоклаксом.
• Участники с синдромом мальабсорбции, заболеванием, значительно влияющим на функцию желудочно-кишечного тракта, резекцией желудка или тонкой кишки, симптоматическим воспалительным заболеванием кишечника или язвенным колитом, частичной или полной кишечной непроходимостью.
• Активное в настоящее время клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая аритмия или застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; или история инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии или острого коронарного синдрома в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению лечащего исследователя, могут поставить под угрозу безопасность участника или честность исследования.
• Активная и/или продолжающаяся аутоиммунная анемия и/или аутоиммунная тромбоцитопения.