Zanubrutinib og Venetoclax i CLL (ZANU-VEN)

Inklusionskriterier

• Bekræftet diagnose af CLL eller SLL i henhold til 2018 International Workshop om CLL (IWCLL) kriterier.
• Deltagerne skal have fået tilbagefald efter mindst én tidligere behandlingslinje og skal i øjeblikket kræve behandling inden 2019 IWCLL-kriterier.
• For tilmelding til kohorte A: Deltagerne skal være naive med kovalent BTK og BCL-2-hæmmer. Deltagere, der tidligere har modtaget behandling med en kovalent BTK- eller BCL-2-hæmmer, er ikke kvalificerede, inklusive men ikke begrænset til tidligere behandling med ibrutinib eller acalabrutinib.
• For tilmelding til kohorte B: Deltagerne skal have haft tidligere behandling med en BTK-hæmmer eller en BCL-2-hæmmer, men ikke begge, og må ikke have oplevet sygdomsprogression som defineret af iwCLL-kriterier, mens de modtog terapi.
• For tilmelding til kohorte C: deltagere skal have en sygdom, der udviklede sig under behandling med en kovalent BTK-hæmmer, ikke inklusive zanubrutinib.
• Alder ≥ 18 år. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​zanubrutinib og venetoclax hos deltagere < 18 år, og CLL/SLL er ekstremt sjælden i denne population, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
• ECOG ydeevnestatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %, se appendiks A).

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor:

  • Blodpladetal ≥ 20.000/mcL
  • Total bilirubin ≤ 2 × institutionel øvre normalgrænse (ULN) (medmindre det skyldes kontrolleret hæmolyse, Gilberts sygdom eller er af ikke-hepatisk oprindelse)
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 4 × institutionel ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × institutionel ULN, ELLER
  • Beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min (som beregnet ved Cockcroft-Gault-formlen)
• Virkningerne af zanubrutinib eller venetoclax på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi anti-cancermidler vides at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens varighed deltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesmidlets administration.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Evne til at sluge og beholde oral medicin.

Ekskluderingskriterier:

• Kendt BTK C481X mutation.
• For tilmelding til kohorte B: deltagere, der har modtaget forudgående behandling med både en BTK-hæmmer og BCL-2-hæmmer.
• Deltagere, der har haft tidligere anti-cancerterapi (f.eks. kemoterapi, strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi, hormonbehandling, kirurgi, forsøgsmidler og/eller tumorembolisering) inden for 2 uger efter cyklus 1 dag 1 med følgende undtagelser:
• Hormonel terapi gives i adjuverende omgivelser
• Kortikosteroidbehandling (prednison eller tilsvarende ≤ 20 mg dagligt) er tilladt som klinisk berettiget, så længe dosis er stabiliseret i mindst 7 dage før initial dosering. Topiske, inhalerede, intraartikulære eller oftalmologiske kortikosteroider er tilladt
• Deltagere, der tilmelder sig kohorte C, kan forblive på tidligere BTK-hæmmerbehandling indtil 2 dage før cyklus 1 dag 1
• Historie om en tidligere allogen hæmatologisk stamcelletransplantation.
• Deltagere med kendt involvering af centralnervesystemet (CNS) på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger. Deltagere uden kendt historie med CNS-involvering er ikke forpligtet til at gennemgå CT-scanning eller lumbalpunktur (LP) for at være berettiget til forsøg, medmindre deltageren er symptomatisk som vurderet af den behandlende investigator.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler på tidspunktet for undersøgelsens adgang.

• Anamnese med andre maligne sygdomme, med følgende undtagelser:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom til stede i ≥ 2 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og føltes at have lav risiko for tilbagefald af behandlende læge
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
  • Lavrisiko prostatacancer på aktiv overvågning
• Deltagere, der er blevet vaccineret med levende, svækkede vacciner < 4 uger før cyklus 1 dag 1.
• Nylig infektion, der kræver intravenøs antibiotika afsluttet ≤ 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller enhver ukontrolleret aktiv systemisk infektion.
• Kendte blødningsforstyrrelser (f. von Willebrands sygdom) eller hæmofili.
• Anamnese med slagtilfælde, intrakraniel blødning eller nylig større blødning inden for 6 måneder før studiestart.
• Deltagere, der kræver warfarin eller andre vitamin K-antagonister til antikoagulering (andre antikoagulantia er tilladt med godkendelse fra den overordnede hovedforsker).
• Deltagere, som på tidspunktet for studiestart er kendt for at have behov for samtidig behandling med medicin eller stoffer, der er moderate eller stærke CYP3A-hæmmere eller inducere. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil deltageren blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis deltageren overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.
• Kendt historie med humant immundefektvirus (HIV), aktivt hepatitis C-virus (HCV) eller hepatitis B-virus (HBV).
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som zanubrutinib eller venetoclax.
• Deltagere med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi zanubrutinib og venetoclax er anticancermidler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med zanubrutinib eller venetoclax, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med zanubrutinib eller venetoclax.
• Deltagere med malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, eller resektion af mave eller tyndtarm, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller colitis ulcerosa eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion.
• Aktuelt aktiv, klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom ukontrolleret arytmi eller klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association Functional Classification; eller en historie med myokardieinfarkt, ustabil angina eller akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før studiestart.
• Enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, som efter den behandlende efterforskers mening kan kompromittere deltagerens sikkerhed eller integriteten af ​​forsøget.
• Aktiv og/eller igangværende autoimmun anæmi og/eller autoimmun trombocytopeni.