Zanubrutinib og Venetoclax i CLL (ZANU-VEN)

Inklusjonskriterier

• Bekreftet diagnose av CLL eller SLL i henhold til 2018 International Workshop on CLL (IWCLL) kriterier.
• Deltakerne må ha fått tilbakefall etter minst én tidligere behandlingslinje og må for øyeblikket kreve behandling innen 2019 IWCLL-kriterier.
• For påmelding til kohort A: Deltakerne må være naive med kovalent BTK og BCL-2-hemmer. Deltakere som har mottatt tidligere behandling med en kovalent BTK- eller BCL-2-hemmer er ikke kvalifisert, inkludert men ikke begrenset til tidligere behandling med ibrutinib eller acalabrutinib.
• For påmelding til kohort B: Deltakerne må ha hatt tidligere behandling med en BTK-hemmer eller en BCL-2-hemmer, men ikke begge deler, og må ikke ha opplevd sykdomsprogresjon som definert av iwCLL-kriterier mens de mottok terapi.
• For påmelding til kohort C: deltakere må ha en sykdom som utviklet seg under behandling med en kovalent BTK-hemmer, ikke inkludert zanubrutinib.
• Alder ≥ 18 år. Fordi det foreløpig ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av zanubrutinib og venetoclax hos deltakere < 18 år og CLL/SLL er ekstremt sjelden i denne populasjonen, er barn ekskludert fra denne studien.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %, se vedlegg A).

• Deltakere må ha tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor:

  • Blodplateantall ≥ 20 000/mcL
  • Total bilirubin ≤ 2 × institusjonell øvre normalgrense (ULN) (med mindre det skyldes kontrollert hemolyse, Gilberts sykdom eller er av ikke-hepatisk opprinnelse)
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 4 × institusjonell ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × institusjonell ULN, ELLER
  • Beregnet kreatininclearance ≥ 50 mL/min (som beregnet med Cockcroft-Gault-formelen)
• Effekten av zanubrutinib eller venetoclax på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi anti-kreftmidler er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og under studiens varighet deltakelse. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av studiemiddel.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Evne til å svelge og beholde orale medisiner.

Ekskluderingskriterier:

• Kjent BTK C481X mutasjon.
• For påmelding til kohort B: deltakere som har mottatt tidligere behandling med både en BTK-hemmer og BCL-2-hemmer.
• Deltakere som har hatt tidligere anti-kreftbehandling (f.eks. kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi, hormonbehandling, kirurgi, undersøkelsesmidler og/eller tumorembolisering) innen 2 uker etter syklus 1 dag 1 med følgende unntak:
• Hormonell behandling gitt i adjuvant setting
• Kortikosteroidbehandling (prednison eller tilsvarende ≤ 20 mg daglig) er tillatt som klinisk berettiget så lenge dosen er stabilisert i minst 7 dager før initial dosering. Aktuelle, inhalerte, intraartikulære eller oftalmologiske kortikosteroider er tillatt
• Deltakere som registrerer seg til kohort C kan forbli på tidligere BTK-hemmerbehandling inntil 2 dager før syklus 1 dag 1
• Historie om en tidligere allogen hematologisk stamcelletransplantasjon.
• Deltakere med kjent involvering av sentralnervesystemet (CNS), på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som ville forvirre evalueringen av nevrologiske og andre uønskede hendelser. Deltakere uten kjent historie med CNS-involvering er ikke pålagt å gjennomgå CT-skanning eller lumbalpunksjon (LP) for prøvekvalifisering med mindre deltakeren er symptomatisk som bedømt av den behandlende etterforskeren.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler på tidspunktet for studiestart.

• Historie om andre maligniteter, med følgende unntak:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom tilstede i ≥ 2 år før den første dosen av studiemedikamentet og følte seg med lav risiko for tilbakefall av behandlende lege
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
  • Lavrisiko prostatakreft ved aktiv overvåking
• Deltakere som er vaksinert med levende, svekkede vaksiner < 4 uker før syklus 1 dag 1.
• Nylig infeksjon som krever intravenøs antibiotika fullført ≤ 7 dager før første dose av studiemedikamentet, eller enhver ukontrollert aktiv systemisk infeksjon.
• Kjente blødningsforstyrrelser (f. von Willebrands sykdom) eller hemofili.
• Anamnese med hjerneslag, intrakraniell blødning eller nylig større blødning innen 6 måneder før studiestart.
• Deltakere som trenger warfarin eller andre vitamin K-antagonister for antikoagulasjon (andre antikoagulantia er tillatt med godkjenning fra hovedetterforskeren).
• Deltakere som på tidspunktet for studiestart er kjent for å kreve samtidig behandling med medisiner eller stoffer som er moderate eller sterke CYP3A-hemmere eller indusere. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for påmelding/informert samtykke vil deltakeren bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis deltakeren vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV), aktivt hepatitt C-virus (HCV) eller hepatitt B-virus (HBV).
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som zanubrutinib eller venetoclax.
• Deltakere med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville begrense etterlevelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi zanubrutinib og venetoclax er anti-kreftmidler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med zanubrutinib eller venetoclax, bør amming avbrytes hvis moren behandles med zanubrutinib eller venetoclax.
• Deltakere med malabsorpsjonssyndrom, sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, eller reseksjon av mage eller tynntarm, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom eller ulcerøs kolitt, eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon.
• For tiden aktiv, klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, slik som ukontrollert arytmi eller kongestiv hjertesvikt i klasse 3 eller 4 som definert av New York Heart Association Functional Classification; eller en historie med hjerteinfarkt, ustabil angina eller akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før studiestart.
• Enhver livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller organsystemdysfunksjon som, etter den behandlende etterforskerens mening, kan kompromittere deltakerens sikkerhet eller integriteten til forsøket.
• Aktiv og/eller pågående autoimmun anemi og/eller autoimmun trombocytopeni.