Zanubrutinib e Venetoclax nella CLL (ZANU-VEN)

Criterio di inclusione

• Diagnosi confermata di LLC o SLL secondo i criteri del Workshop internazionale 2018 sulla LLC (IWCLL).
• I partecipanti devono aver avuto una ricaduta dopo almeno una precedente linea di terapia e devono attualmente richiedere la terapia secondo i criteri IWCLL del 2019.
• Per l'iscrizione alla coorte A: i partecipanti devono essere covalenti BTK e naïve agli inibitori di BCL-2. I partecipanti che hanno ricevuto una precedente terapia con un inibitore covalente di BTK o BCL-2 non sono idonei, incluso ma non limitato al precedente trattamento con ibrutinib o acalabrutinib.
• Per l'arruolamento nella coorte B: i partecipanti devono aver ricevuto in precedenza un trattamento con un inibitore BTK o un inibitore BCL-2, ma non entrambi, e non devono aver avuto progressione della malattia come definito dai criteri iwCLL durante la terapia.
• Per l'iscrizione alla coorte C: i partecipanti devono avere una malattia che è progredita durante la terapia con un inibitore covalente di BTK, escluso zanubrutinib.
• Età ≥ 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di zanubrutinib e venetoclax nei partecipanti di età inferiore ai 18 anni e CLL/SLL è estremamente raro in questa popolazione, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Performance status ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%, vedere Appendice A).

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi come definito di seguito:

  • Conta piastrinica ≥ 20.000/mcL
  • Bilirubina totale ≤ 2 × limite superiore della norma istituzionale (ULN) (a meno che non sia dovuta a emolisi controllata, malattia di Gilbert o sia di origine non epatica)
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 4 × ULN istituzionale
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN istituzionale, OR
  • Clearance della creatinina calcolata ≥ 50 ml/min (come calcolato dalla formula di Cockcroft-Gault)
• Gli effetti di zanubrutinib o venetoclax sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti antitumorali sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata dello studio partecipazione. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione dell'agente dello studio.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.

Criteri di esclusione:

• Mutazione BTK C481X nota.
• Per l'iscrizione alla coorte B: partecipanti che hanno ricevuto un trattamento precedente sia con un inibitore BTK che con un inibitore BCL-2.
• - Partecipanti che hanno avuto una precedente terapia antitumorale (ad es. chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia ormonale, chirurgia, agenti sperimentali e/o embolizzazione tumorale) entro 2 settimane dal Giorno 1 del Ciclo 1 con le seguenti eccezioni:
• Terapia ormonale somministrata in ambito adiuvante
• La terapia con corticosteroidi (prednisone o equivalente ≤ 20 mg al giorno) è consentita se clinicamente giustificata purché la dose sia stabilizzata almeno per 7 giorni prima della somministrazione iniziale. Sono consentiti corticosteroidi topici, inalatori, intrarticolari o oftalmologici
• I partecipanti che si iscrivono alla Coorte C possono continuare la precedente terapia con inibitori BTK fino a 2 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1
• Storia di un precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematologiche.
• - Partecipanti con noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC), a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi. I partecipanti senza una storia nota di coinvolgimento del sistema nervoso centrale non sono tenuti a sottoporsi a TAC o puntura lombare (LP) per l'idoneità allo studio a meno che il partecipante non sia sintomatico come giudicato dall'investigatore curante.
• - Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali al momento dell'ingresso nello studio.

• Storia di altri tumori maligni, con le seguenti eccezioni:

  • Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota presente per ≥ 2 anni prima della prima dose del farmaco in studio e ritenuta a basso rischio di recidiva dal medico curante
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
  • Cancro alla prostata a basso rischio in sorveglianza attiva
• - Partecipanti che sono stati vaccinati con vaccini vivi attenuati <4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
• Infezione recente che richiede antibiotici per via endovenosa completata ≤ 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata.
• Disturbi emorragici noti (ad es. malattia di von Willebrand) o emofilia.
• Storia di ictus, emorragia intracranica o sanguinamento maggiore recente entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
• - Partecipanti che richiedono warfarin o altri antagonisti della vitamina K per l'anticoagulazione (altri anticoagulanti sono consentiti con l'approvazione del ricercatore principale generale).
• - Partecipanti noti al momento dell'ingresso nello studio per richiedere un trattamento concomitante con farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori moderati o forti del CYP3A. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Come parte delle procedure di iscrizione/consenso informato, il partecipante verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il partecipante sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico.
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite C attivo (HCV) o virus dell'epatite B (HBV).
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a zanubrutinib o venetoclax.
• Partecipanti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché zanubrutinib e venetoclax sono agenti antitumorali con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con zanubrutinib o venetoclax, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con zanubrutinib o venetoclax.
• - Partecipanti con sindrome da malassorbimento, malattia che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa o ostruzione intestinale parziale o completa.
• Malattia cardiovascolare attualmente attiva, clinicamente significativa, come aritmia incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association; o una storia di infarto del miocardio, angina instabile o sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore curante, potrebbe compromettere la sicurezza del partecipante o l'integrità della sperimentazione.
• Anemia autoimmune attiva e/o in atto e/o trombocitopenia autoimmune.