Zanubrutynib i wenetoklaks w PBL (ZANU-VEN)

Kryteria przyjęcia

• Potwierdzona diagnoza PBL lub SLL zgodnie z kryteriami 2018 International Workshop on CLL (IWCLL).
• Uczestnicy muszą mieć nawrót choroby po co najmniej jednej wcześniejszej linii terapii i muszą obecnie wymagać terapii zgodnie z kryteriami IWCLL 2019.
• W celu włączenia do Kohorty A: Uczestnicy muszą być nieleczeni kowalencyjnym BTK i inhibitorem BCL-2. Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej terapię kowalencyjnym inhibitorem BTK lub BCL-2, nie kwalifikują się, w tym między innymi wcześniejsze leczenie ibrutynibem lub acalabrutynibem.
• W celu włączenia do kohorty B: Uczestnicy muszą być wcześniej leczeni inhibitorem BTK lub inhibitorem BCL-2, ale nie obydwoma, i nie mogą doświadczyć progresji choroby zgodnie z kryteriami iwCLL podczas otrzymywania terapii.
• W celu włączenia do Kohorty C: uczestnicy muszą mieć chorobę, która postępuje podczas terapii kowalencyjnym inhibitorem BTK, z wyłączeniem zanubrutynibu.
• Wiek ≥ 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania zanubrutynibu i wenetoklaksu u uczestników w wieku < 18 lat, a CLL/SLL występuje niezwykle rzadko w tej populacji, z tego badania wykluczono dzieci.
• Stan sprawności wg ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%, patrz Załącznik A).

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów, jak zdefiniowano poniżej:

  • Liczba płytek krwi ≥ 20 000/ml
  • Bilirubina całkowita ≤ 2 × górna granica normy (GGN) w placówce (chyba że jest spowodowana kontrolowaną hemolizą, chorobą Gilberta lub nie ma pochodzenia wątrobowego)
  • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 4 × ULN w placówce
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × ULN w placówce, OR
  • Obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta)
• Wpływ zanubrutynibu lub wenetoklaksu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że leki przeciwnowotworowe mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania udział. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu podawania badanego środka.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych.

Kryteria wyłączenia:

• Znana mutacja BTK C481X.
• Do włączenia do kohorty B: uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej leczenie zarówno inhibitorem BTK, jak i inhibitorem BCL-2.
• Uczestnicy, którzy przeszli wcześniej terapię przeciwnowotworową (np. chemioterapię, radioterapię, immunoterapię, terapię biologiczną, terapię hormonalną, zabieg chirurgiczny, środki badawcze i/lub embolizację guza) w ciągu 2 tygodni od dnia 1. cyklu 1, z następującymi wyjątkami:
• Terapia hormonalna stosowana w leczeniu uzupełniającym
• Terapia kortykosteroidami (prednizon lub jego odpowiednik ≤ 20 mg na dobę) jest dozwolona, ​​o ile jest to uzasadnione klinicznie, pod warunkiem ustabilizowania dawki przez co najmniej 7 dni przed podaniem dawki początkowej. Dozwolone są miejscowe, wziewne, dostawowe lub oftalmologiczne kortykosteroidy
• Uczestnicy zapisani do Kohorty C mogą pozostać na wcześniejszej terapii inhibitorem BTK do 2 dni przed 1. dniem cyklu 1
• Historia wcześniejszego allogenicznego przeszczepu hematologicznych komórek macierzystych.
• Uczestnicy ze stwierdzonym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych. Uczestnicy bez znanej historii zajęcia OUN nie muszą przechodzić tomografii komputerowej ani nakłucia lędźwiowego (LP) w celu zakwalifikowania do badania, chyba że według oceny prowadzącego badacza u uczestnika występują objawy.
• Uczestnicy, którzy otrzymują innych agentów badawczych w momencie rozpoczęcia badania.

• Historia innych nowotworów złośliwych, z następującymi wyjątkami:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby występującej przez ≥ 2 lata przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i uznawany przez lekarza prowadzącego za obarczony niskim ryzykiem nawrotu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
  • Rak prostaty niskiego ryzyka w aktywnym nadzorze
• Uczestnicy, którzy zostali zaszczepieni żywymi, atenuowanymi szczepionkami < 4 tygodnie przed 1. dniem cyklu 1.
• Niedawna infekcja wymagająca dożylnego podania antybiotyków, zakończona ≤ 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku lub jakakolwiek niekontrolowana aktywna infekcja ogólnoustrojowa.
• Znane skazy krwotoczne (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia.
• Historia udaru, krwotoku śródczaszkowego lub niedawnego poważnego krwawienia w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Uczestnicy, którzy wymagają warfaryny lub innych antagonistów witaminy K do antykoagulacji (inne antykoagulanty są dozwolone za zgodą głównego badacza).
• Uczestnicy, o których w momencie przystąpienia do badania wiadomo, że wymagają jednoczesnego leczenia jakimikolwiek lekami lub substancjami, które są umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody uczestnik zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi środkami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne będzie przepisanie nowych leków lub jeśli uczestnik rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy.
• Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV).
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do zanubrutynibu lub wenetoklaksu.
• Uczestnicy z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ zanubrutynib i wenetoklaks są lekami przeciwnowotworowymi o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki zanubrutynibem lub wenetoklaksem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona zanubrutynibem lub wenetoklaksem.
• Uczestnicy z zespołem złego wchłaniania, chorobą znacząco wpływającą na funkcje przewodu pokarmowego lub resekcją żołądka lub jelita cienkiego, objawową chorobą zapalną jelit lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub częściową lub całkowitą niedrożnością jelit.
• obecnie czynna, klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowana arytmia lub zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association; lub przebyty zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Każda zagrażająca życiu choroba, schorzenie lub dysfunkcja układu narządów, które w opinii prowadzącego badanie mogą zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub integralności badania.
• Aktywna i/lub trwająca niedokrwistość autoimmunologiczna i/lub małopłytkowość autoimmunologiczna.