Zanubrutinib en Venetoclax bij CLL (ZANU-VEN)

Inclusiecriteria

• Bevestigde diagnose van CLL of SLL volgens de criteria van de International Workshop on CLL (IWCLL) van 2018.
• Deelnemers moeten een terugval hebben gehad na ten minste één eerdere therapielijn en moeten momenteel therapie nodig hebben volgens de IWCLL-criteria van 2019.
• Voor inschrijving in cohort A: deelnemers moeten covalent BTK- en BCL-2-remmernaïef zijn. Deelnemers die eerder zijn behandeld met een covalente BTK- of BCL-2-remmer komen niet in aanmerking, inclusief maar niet beperkt tot eerdere behandeling met ibrutinib of acalabrutinib.
• Voor opname in cohort B: deelnemers moeten eerder zijn behandeld met een BTK-remmer of een BCL-2-remmer, maar niet beide, en mogen geen ziekteprogressie hebben ervaren zoals gedefinieerd door iwCLL-criteria tijdens het ontvangen van therapie.
• Voor opname in cohort C: deelnemers moeten een ziekte hebben die voortschreed tijdens therapie met een covalente BTK-remmer, exclusief zanubrutinib.
• Leeftijd ≥ 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van zanubrutinib en venetoclax bij deelnemers < 18 jaar en CLL/SLL uiterst zeldzaam is in deze populatie, worden kinderen uitgesloten van deze studie.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%, zie bijlage A).

• Deelnemers moeten een adequate orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:

  • Aantal bloedplaatjes ≥ 20.000/mcl
  • Totaal bilirubine ≤ 2 × institutionele bovengrens van normaal (ULN) (tenzij als gevolg van gecontroleerde hemolyse, de ziekte van Gilbert of van niet-hepatische oorsprong is)
  • AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤ 4 × institutionele ULN
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 × institutionele ULN, OF
  • Berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min (zoals berekend met de formule van Cockcroft-Gault)
• De effecten van zanubrutinib of venetoclax op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat antikankermiddelen teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van het onderzoek. deelname. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van het onderzoeksmiddel.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden.

Uitsluitingscriteria:

• Bekende BTK C481X-mutatie.
• Voor inschrijving in cohort B: deelnemers die eerder zijn behandeld met zowel een BTK-remmer als een BCL-2-remmer.
• Deelnemers die eerder antikankertherapie hebben ondergaan (bijv. chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie, biologische therapie, hormonale therapie, chirurgie, onderzoeksgeneesmiddelen en/of tumorembolisatie) binnen 2 weken na cyclus 1 dag 1 met de volgende uitzonderingen:
• Hormonale therapie gegeven in de adjuvante setting
• Behandeling met corticosteroïden (prednison of equivalent ≤ 20 mg per dag) is toegestaan ​​als dit klinisch gerechtvaardigd is, zolang de dosis tenminste 7 dagen vóór de eerste dosering gestabiliseerd is. Topische, inhalatie-, intra-articulaire of oftalmologische corticosteroïden zijn toegestaan
• Deelnemers die zich inschrijven voor cohort C mogen op eerdere behandeling met BTK-remmers blijven tot 2 dagen voorafgaand aan cyclus 1 Dag 1
• Geschiedenis van een eerdere allogene hematologische stamceltransplantatie.
• Deelnemers met bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS), vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren. Deelnemers zonder bekende voorgeschiedenis van CZS-betrokkenheid hoeven geen CT-scan of lumbaalpunctie (LP) te ondergaan om in aanmerking te komen voor het onderzoek, tenzij de deelnemer symptomatisch is, zoals beoordeeld door de behandelend onderzoeker.
• Deelnemers die andere onderzoeksagentia ontvangen op het moment van deelname aan het onderzoek.

• Geschiedenis van andere maligniteiten, met de volgende uitzonderingen:

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte aanwezig gedurende ≥ 2 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en die volgens de behandelend arts een laag risico op herhaling heeft
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
  • Prostaatkanker met een laag risico op actief toezicht
• Deelnemers die zijn gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins < 4 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.
• Recente infectie waarvoor intraveneuze antibiotica nodig was, voltooid ≤ 7 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of een ongecontroleerde actieve systemische infectie.
• Bekende bloedingsstoornissen (bijv. de ziekte van von Willebrand) of hemofilie.
• Voorgeschiedenis van beroerte, intracraniële bloeding of recente ernstige bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.
• Deelnemers die warfarine of andere vitamine K-antagonisten nodig hebben voor antistolling (andere anticoagulantia zijn toegestaan ​​met toestemming van de algemene hoofdonderzoeker).
• Deelnemers van wie op het moment van deelname aan de studie bekend is dat ze gelijktijdige behandeling nodig hebben met medicijnen of stoffen die matige of sterke CYP3A-remmers of -inductoren zijn. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming krijgt de deelnemer advies over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de deelnemer een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product.
• Bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV), actief hepatitis C-virus (HCV) of hepatitis B-virus (HBV).
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als zanubrutinib of venetoclax.
• Deelnemers met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat zanubrutinib en venetoclax antikankermiddelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met zanubrutinib of venetoclax, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met zanubrutinib of venetoclax.
• Deelnemers met malabsorptiesyndroom, een ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt, of resectie van de maag of dunne darm, symptomatische inflammatoire darmziekte of colitis ulcerosa, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie.
• Momenteel actieve, klinisch significante hart- en vaatziekten, zoals ongecontroleerde aritmie of congestief hartfalen van klasse 3 of 4 zoals gedefinieerd door de functionele classificatie van de New York Heart Association; of een voorgeschiedenis van een hartinfarct, onstabiele angina of acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.
• Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of stoornis van het orgaansysteem die, naar de mening van de behandelend onderzoeker, de veiligheid van de deelnemer of de integriteit van het onderzoek in gevaar kan brengen.
• Actieve en/of aanhoudende auto-immuunanemie en/of auto-immuuntrombocytopenie.