Zanubrutinib y Venetoclax en LLC (ZANU-VEN)

Criterios de inclusión

• Diagnóstico confirmado de CLL o SLL según los criterios del Taller internacional sobre CLL (IWCLL) de 2018.
• Los participantes deben haber recaído después de al menos una línea de terapia anterior y deben requerir terapia actualmente según los criterios de IWCLL de 2019.
• Para la inscripción en la cohorte A: los participantes deben ser ingenuos con inhibidores de BTK covalente y BCL-2. Los participantes que hayan recibido terapia previa con un inhibidor covalente de BTK o BCL-2 no son elegibles, incluido, entre otros, el tratamiento previo con ibrutinib o acalabrutinib.
• Para la inscripción en la Cohorte B: los participantes deben haber recibido tratamiento previo con un inhibidor de BTK o un inhibidor de BCL-2, pero no ambos, y no deben haber experimentado progresión de la enfermedad según lo definido por los criterios de iwCLL mientras reciben terapia.
• Para la inscripción en la Cohorte C: los participantes deben tener una enfermedad que progresó durante la terapia con un inhibidor covalente de BTK, sin incluir zanubrutinib.
• Edad ≥ 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de zanubrutinib y venetoclax en participantes < 18 años de edad y la CLL/SLL es extremadamente rara en esta población, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %, ver Apéndice A).

• Los participantes deben tener una función adecuada de los órganos como se define a continuación:

  • Recuento de plaquetas ≥ 20 000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ 2 × límite superior normal institucional (LSN) (a menos que se deba a hemólisis controlada, enfermedad de Gilbert o sea de origen no hepático)
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 4 × ULN institucional
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 × ULN institucional, O
  • Aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault)
• Se desconocen los efectos de zanubrutinib o venetoclax en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes anticancerígenos son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración del estudio. participación. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración del agente del estudio.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Capacidad para tragar y retener la medicación oral.

Criterio de exclusión:

• Mutación BTK C481X conocida.
• Para la inscripción en la Cohorte B: participantes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de BTK y un inhibidor de BCL-2.
• Participantes que hayan recibido terapia anticancerígena previa (p. ej., quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal, cirugía, agentes en investigación y/o embolización tumoral) dentro de las 2 semanas del Día 1 del Ciclo 1 con las siguientes excepciones:
• Terapia hormonal administrada en el entorno adyuvante
• La terapia con corticosteroides (prednisona o equivalente ≤ 20 mg diarios) está permitida según se justifique clínicamente, siempre que la dosis se estabilice al menos durante 7 días antes de la dosificación inicial. Se permiten los corticoides tópicos, inhalados, intraarticulares u oftalmológicos.
• Los participantes que se inscriban en la Cohorte C pueden permanecer en tratamiento previo con inhibidores de BTK hasta 2 días antes del Día 1 del Ciclo 1
• Antecedentes de un trasplante alogénico previo de células madre hematológicas.
• Participantes con afectación conocida del sistema nervioso central (SNC), debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo. Los participantes sin antecedentes conocidos de afectación del SNC no deben someterse a una tomografía computarizada o una punción lumbar (LP) para ser elegibles para el ensayo, a menos que el participante sea sintomático según lo juzgue el investigador tratante.
• Participantes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación al momento de ingresar al estudio.

• Antecedentes de otras neoplasias malignas, con las siguientes excepciones:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante ≥ 2 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y considerado como de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
  • Cáncer de próstata de bajo riesgo en vigilancia activa
• Participantes que han sido vacunados con vacunas vivas atenuadas < 4 semanas antes del Día 1 del Ciclo 1.
• Infección reciente que requiere antibióticos intravenosos completada ≤ 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio, o cualquier infección sistémica activa no controlada.
• Trastornos hemorrágicos conocidos (p. enfermedad de von Willebrand) o hemofilia.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular, hemorragia intracraneal o hemorragia importante reciente dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
• Participantes que requieren warfarina u otros antagonistas de la vitamina K para la anticoagulación (se permiten otros anticoagulantes con la aprobación del investigador principal general).
• Participantes que, en el momento del ingreso al estudio, se sabe que requieren tratamiento concomitante con medicamentos o sustancias que sean inhibidores o inductores moderados o potentes de CYP3A. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al participante sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el participante está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis C (VHC) activo o virus de la hepatitis B (VHB).
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a zanubrutinib o venetoclax.
• Participantes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque zanubrutinib y venetoclax son agentes anticancerígenos con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con zanubrutinib o venetoclax, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con zanubrutinib o venetoclax.
• Participantes con síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa.
• Enfermedad cardiovascular actualmente activa y clínicamente significativa, como arritmia no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4, según la definición de la clasificación funcional de la New York Heart Association; o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
• Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador tratante, podría comprometer la seguridad del participante o la integridad del ensayo.
• Anemia autoinmune activa y/o en curso y/o trombocitopenia autoinmune.