Zanubrutinib und Venetoclax bei CLL (ZANU-VEN)

Einschlusskriterien

• Bestätigte Diagnose von CLL oder SLL gemäß den Kriterien des International Workshop on CLL (IWCLL) 2018.
• Die Teilnehmer müssen nach mindestens einer vorherigen Therapielinie einen Rückfall erlitten haben und müssen derzeit eine Therapie gemäß den IWCLL-Kriterien von 2019 benötigen.
• Für die Aufnahme in Kohorte A: Die Teilnehmer müssen kovalente BTK- und BCL-2-Hemmer-naiv sein. Teilnehmer, die zuvor eine Therapie mit einem kovalenten BTK- oder BCL-2-Inhibitor erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine vorherige Behandlung mit Ibrutinib oder Acalabrutinib.
• Für die Aufnahme in Kohorte B: Die Teilnehmer müssen zuvor mit einem BTK-Hemmer oder einem BCL-2-Hemmer behandelt worden sein, aber nicht mit beiden, und dürfen während der Therapie keine Krankheitsprogression im Sinne der iwCLL-Kriterien erfahren haben.
• Für die Aufnahme in Kohorte C: Die Teilnehmer müssen an einer Krankheit leiden, die während der Therapie mit einem kovalenten BTK-Inhibitor, ausgenommen Zanubrutinib, fortgeschritten ist.
• Alter ≥ 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Zanubrutinib und Venetoclax bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind und CLL/SLL in dieser Population extrem selten ist, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %, siehe Anhang A).

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organfunktion wie unten definiert verfügen:

  • Thrombozytenzahl ≥ 20.000/μl
  • Gesamtbilirubin ≤ 2 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer aufgrund kontrollierter Hämolyse, Gilbert-Krankheit oder nicht hepatischen Ursprungs)
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 4 × institutionelle ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × institutioneller ULN, OR
  • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (wie nach der Cockcroft-Gault-Formel berechnet)
• Die Auswirkungen von Zanubrutinib oder Venetoclax auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Antikrebsmittel bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studie einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Beteiligung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung des Studienmittels eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.

Ausschlusskriterien:

• Bekannte BTK C481X-Mutation.
• Für die Aufnahme in Kohorte B: Teilnehmer, die zuvor sowohl mit einem BTK-Hemmer als auch mit einem BCL-2-Hemmer behandelt wurden.
• Teilnehmer, die innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 eine vorherige Krebstherapie (z.
• Hormontherapie im adjuvanten Setting
• Eine Kortikosteroidtherapie (Prednison oder Äquivalent ≤ 20 mg täglich) ist zulässig, wenn dies klinisch gerechtfertigt ist, solange die Dosis mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis stabilisiert wird. Topische, inhalative, intraartikuläre oder ophthalmologische Kortikosteroide sind erlaubt
• Teilnehmer, die sich in Kohorte C einschreiben, können bis zu 2 Tage vor Tag 1 von Zyklus 1 auf einer vorherigen BTK-Inhibitortherapie bleiben
• Vorgeschichte einer früheren allogenen hämatologischen Stammzelltransplantation.
• Teilnehmer mit bekannter Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) aufgrund ihrer schlechten Prognose und weil sie häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde. Teilnehmer ohne bekannte ZNS-Beteiligung in der Vorgeschichte müssen sich keinem CT-Scan oder einer Lumbalpunktion (LP) unterziehen, um für die Studie zugelassen zu werden, es sei denn, der Teilnehmer ist nach Einschätzung des behandelnden Prüfarztes symptomatisch.
• Teilnehmer, die zum Zeitpunkt des Studieneintritts andere Prüfsubstanzen erhalten.

• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, mit den folgenden Ausnahmen:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung seit ≥ 2 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurde und von dem behandelnden Arzt als geringes Rezidivrisiko eingeschätzt wurde
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Prostatakrebs mit niedrigem Risiko bei aktiver Überwachung
• Teilnehmer, die < 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 mit attenuierten Lebendimpfstoffen geimpft wurden.
• Kürzliche Infektion, die intravenöse Antibiotika erfordert, abgeschlossen ≤ 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, oder jede unkontrollierte aktive systemische Infektion.
• Bekannte Blutgerinnungsstörungen (z. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie.
• Vorgeschichte von Schlaganfall, intrakranieller Blutung oder kürzlich aufgetretener schwerer Blutung innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn.
• Teilnehmer, die Warfarin oder andere Vitamin-K-Antagonisten zur Antikoagulation benötigen (andere Antikoagulanzien sind mit Zustimmung des Gesamtleiters erlaubt).
• Teilnehmer, von denen zum Zeitpunkt des Studieneintritts bekannt ist, dass sie eine gleichzeitige Behandlung mit Medikamenten oder Substanzen benötigen, die mäßige oder starke CYP3A-Hemmer oder -Induktoren sind. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Als Teil des Registrierungsverfahrens/Einverständniserklärungsverfahrens wird der Teilnehmer über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Teilnehmer ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt.
• Bekannte Geschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV), des aktiven Hepatitis-C-Virus (HCV) oder des Hepatitis-B-Virus (HBV).
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Zanubrutinib oder Venetoclax zurückzuführen sind.
• Teilnehmer mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Zanubrutinib und Venetoclax Antikrebsmittel mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit Zanubrutinib oder Venetoclax ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Zanubrutinib oder Venetoclax behandelt wird.
• Teilnehmer mit Malabsorptionssyndrom, einer Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder einer Resektion des Magens oder Dünndarms, einer symptomatischen entzündlichen Darmerkrankung oder Colitis ulcerosa oder einem teilweisen oder vollständigen Darmverschluss.
• Derzeit aktive, klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. unkontrollierte Arrhythmie oder dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß der Definition der New York Heart Association Functional Classification; oder eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina oder akutem Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt.
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, jeder medizinische Zustand oder jede Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes die Sicherheit des Teilnehmers oder die Integrität der Studie gefährden könnte.
• Aktive und/oder andauernde Autoimmunanämie und/oder Autoimmunthrombozytopenie.