Zanubrutinib a Venetoclax u CLL (ZANU-VEN)

Kritéria pro zařazení

• Potvrzená diagnóza CLL nebo SLL podle Mezinárodního semináře o kritériích CLL (IWCLL) 2018.
• Účastníci musí mít relaps po alespoň jedné předchozí linii terapie a musí v současné době vyžadovat léčbu podle kritérií IWCLL 2019.
• Pro registraci do kohorty A: Účastníci musí být naivní kovalentní BTK a inhibitory BCL-2. Účastníci, kteří dostali předchozí léčbu kovalentním inhibitorem BTK nebo BCL-2, nejsou způsobilí, včetně, ale bez omezení na předchozí léčbu ibrutinibem nebo acalabrutinibem.
• Pro zařazení do kohorty B: Účastníci musí mít předchozí léčbu inhibitorem BTK nebo inhibitorem BCL-2, ale ne obojím, a během léčby nesmějí zaznamenat progresi onemocnění definovanou kritérii iwCLL.
• Pro zařazení do kohorty C: účastníci musí mít onemocnění, které progredovalo během terapie kovalentním inhibitorem BTK, nezahrnujícím zanubrutinib.
• Věk ≥ 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití zanubrutinibu a venetoclaxu u účastníků < 18 let a CLL/SLL je v této populaci extrémně vzácná, děti jsou z této studie vyloučeny.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %, viz Příloha A).

• Účastníci musí mít odpovídající orgánovou funkci, jak je definováno níže:

  • Počet krevních destiček ≥ 20 000/mcL
  • Celkový bilirubin ≤ 2 × institucionální horní hranice normálu (ULN) (pokud není způsoben kontrolovanou hemolýzou, Gilbertovou chorobou nebo není jaterního původu)
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 4 × institucionální ULN
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ústavní ULN, OR
  • Vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce)
• Účinky zanubrutinibu nebo venetoclaxu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že protinádorová léčiva jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu trvání studie. účast. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání studijní látky.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky.

Kritéria vyloučení:

• Známá mutace BTK C481X.
• Pro zařazení do kohorty B: účastníci, kteří dříve podstoupili léčbu jak inhibitorem BTK, tak inhibitorem BCL-2.
• Účastníci, kteří podstoupili předchozí protirakovinnou terapii (např. chemoterapii, radioterapii, imunoterapii, biologickou terapii, hormonální terapii, operaci, zkoumaná činidla a/nebo embolizaci nádoru) během 2 týdnů od cyklu 1, den 1, s následujícími výjimkami:
• Hormonální terapie podávaná v adjuvantní léčbě
• Léčba kortikosteroidy (prednison nebo ekvivalent ≤ 20 mg denně) je povolena, pokud je to klinicky opodstatněné, pokud je dávka stabilizována alespoň 7 dní před počáteční dávkou. Jsou povoleny topické, inhalační, intraartikulární nebo oftalmologické kortikosteroidy
• Účastníci zapsaní do kohorty C mohou zůstat na předchozí léčbě inhibitory BTK až 2 dny před cyklem 1, dnem 1
• Historie předchozí alogenní transplantace hematologických kmenových buněk.
• Účastníci se známým postižením centrálního nervového systému (CNS) kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod. Účastníci, u nichž není známa anamnéza postižení CNS, nemusí podstoupit CT sken nebo lumbální punkci (LP), aby byli způsobilí ke zkoušce, pokud účastník nemá symptomy podle posouzení ošetřujícího zkoušejícího.
• Účastníci, kteří v době vstupu do studie dostávají jakékoli další vyšetřovací látky.

• Anamnéza jiných malignit, s následujícími výjimkami:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění přítomného ≥ 2 roky před první dávkou studovaného léku a ošetřující lékař se domníval, že má nízké riziko recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
  • Nízkorizikový karcinom prostaty při aktivním sledování
• Účastníci, kteří byli očkováni živými, atenuovanými vakcínami < 4 týdny před cyklem 1, dnem 1.
• Nedávná infekce vyžadující intravenózní podání antibiotik dokončená ≤ 7 dní před první dávkou studovaného léčiva nebo jakákoli nekontrolovaná aktivní systémová infekce.
• Známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie.
• Anamnéza mrtvice, intrakraniálního krvácení nebo nedávného velkého krvácení během 6 měsíců před vstupem do studie.
• Účastníci, kteří potřebují warfarin nebo jiné antagonisty vitaminu K k antikoagulaci (jiná antikoagulancia jsou povolena se souhlasem hlavního výzkumného pracovníka).
• Účastníci, o kterých je v době vstupu do studie známo, že vyžadují souběžnou léčbu jakýmikoli léky nebo látkami, které jsou středně silnými nebo silnými inhibitory nebo induktory CYP3A. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude účastníkovi poučeno o riziku interakcí s jinými přípravky a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud účastník zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV), aktivního viru hepatitidy C (HCV) nebo viru hepatitidy B (HBV).
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako zanubrutinib nebo venetoklax.
• Účastníci s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože zanubrutinib a venetoklax jsou protirakovinné látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky zanubrutinibem nebo venetoclaxem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena zanubrutinibem nebo venetoclaxem.
• Účastníci s malabsorpčním syndromem, onemocněním významně ovlivňujícím gastrointestinální funkce nebo resekcí žaludku nebo tenkého střeva, symptomatickým zánětlivým onemocněním střev nebo ulcerózní kolitidou nebo částečnou nebo úplnou neprůchodností střev.
• Aktuálně aktivní, klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je nekontrolovaná arytmie nebo městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association; nebo anamnézu infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris nebo akutního koronárního syndromu během 6 měsíců před vstupem do studie.
• Jakákoli život ohrožující nemoc, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, která by podle názoru ošetřujícího zkoušejícího mohla ohrozit bezpečnost účastníka nebo integritu studie.
• Aktivní a/nebo probíhající autoimunitní anémie a/nebo autoimunitní trombocytopenie.