Osimertinib Plus -kemoterapia harvinaisessa EGFRm NSCLC:ssä (MINOVA)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.
2. Allekirjoitetun ja päivätyn kirjallisen suostumuslomakkeen toimittaminen ennen pakollisia tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä, näytteenottoa ja analyyseja.
3. Mies tai nainen, vähintään 18-vuotias.
4. Patologisesti vahvistettu nonsquamous NSCLC.
5. Äskettäin diagnosoitu paikallisesti edennyt (kliininen vaihe IIIB, IIIC) tai metastaattinen NSCLC (kliininen vaihe IVA tai IVB) tai toistuva NSCLC (International Association for the Study of Lung Cancer [IASLC] staging Manual in Thoracic Oncology) version 8 mukaan), ei sovittavissa parantavaan leikkaukseen tai sädehoitoon.
6. Kasvaimessa on vähintään yksi neljästä epätavallisesta EGFR-mutaatiosta (G719X/L861Q/S768I/T790M), joko yksin tai yhdistelmänä, jotka eivät sisällä muita EGFR-mutaatioita, mukaan lukien ex19del /L858R, jotka on arvioitu jollakin seuraavista: ARMS, Super-ARMS tai NGS analyysi kasvainkudos- tai plasmatestien perusteella Kiinan sääntelyviranomaisen hyväksymistä akkreditoiduista laboratorioista.
7. Tutkijan on katsottava osallistujien soveltuviksi ja he saavat pian tavallista hoitoa, joka koostuu pemetreksedistä ja karboplatiinista tai sisplatiinista 4–6 syklin ajan, jota seuraa pemetreksedin ylläpitohoito.
8. Osallistujilla on oltava hoitamaton pitkälle edennyt NSCLC, joka ei sovellu parantavaan leikkaukseen tai sädehoitoon. Aiemmat adjuvantti- ja neoadjuvanttihoidot (kemoterapia, sädehoito, immunoterapia, biologinen hoito, tutkittavat aineet) tai lopullinen sädehoito/kemoterapia joko immunoterapian, biologisen hoidon ja tutkimusaineiden kanssa tai ilman niitä ovat sallittuja niin kauan kuin hoito on päättynyt vähintään 6 kuukautta ennen uusiutuvan taudin kehittymistä.
9. Vakaiden keskushermoston etäpesäkkeiden osallistujat sallitaan.
10. ECOG/WHO PS 0-1 seulonnassa ilman kliinisesti merkitsevää heikkenemistä edellisten 2 viikon aikana.
11. Elinajanodote >12 viikkoa päivänä 1.
12. Vähintään yksi aiemmin säteilyttämätön leesio, joka voidaan mitata tarkasti lähtötilanteessa ≥10 mm pisimmällä halkaisijalla (lukuun ottamatta imusolmukkeita, joiden lyhyt akseli on ≥15 mm) TT:llä tai MRI:llä, ja joka soveltuu tarkkaan toistuvat mittaukset. Jos vain yksi mitattavissa oleva leesio on olemassa, sitä voidaan käyttää (kohdeleesiona) niin kauan kuin sitä ei ole aiemmin säteilytetty ja niin kauan kuin siitä ei ole otettu biopsiaa 14 päivän kuluessa kasvaimen arvioinnin perusskannauksista.

13. Naisen on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä, hän ei saa imettää ja hänellä on oltava negatiivinen raskaustesti ennen ensimmäistä tutkimusannosta tai hänellä on oltava näyttöä siitä, ettei hän voi tulla raskaaksi, sillä hän täyttää yhden seuraavista kriteereistä seulonnassa:

    • Postmenopausaalinen, määritellään yli 50-vuotiaaksi ja amenorreoiseksi vähintään 12 kuukauden ajan kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
    • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaliseksi, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot ovat vaihdevuosien jälkeisellä alueella. instituutio
    • Dokumentaatio peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, molemminpuolisella munanpoistoleikkauksella tai molemminpuolisella salpingektomialla, mutta ei munanjohtimien sidouksella. Lisätietoa on saatavilla liitteessä E (Naisten määritelmä ja hyväksyttävät ehkäisymenetelmät).
14. Miesten osallistujien tulee olla halukkaita käyttämään esteehkäisyä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Selkäytimen puristus; oireenmukaiset ja epästabiilit aivometastaasit, lukuun ottamatta niitä osallistujia, jotka ovat saaneet lopullisen hoidon, eivät käytä steroideja ja joiden neurologinen tila on vakaa vähintään 2 viikon ajan lopullisen hoidon ja steroidien päättymisen jälkeen. Osallistujat, joilla on oireettomia aivoetäpesäkkeitä, voidaan ottaa mukaan, jos tutkijan mielestä välitöntä lopullista hoitoa ei ole aiheellista.

2 Aiempi lääketieteellinen ILD, lääkkeiden aiheuttama ILD, säteilykeuhkotulehdus, joka vaati steroidihoitoa, tai mikä tahansa näyttö kliinisesti aktiivisesta ILD:stä.

3 Kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista, mukaan lukien hallitsematon verenpainetauti ja aktiivinen verenvuotodiateesi, joiden vuoksi tutkijan mielestä ei ole toivottavaa, että osallistuja osallistuu tutkimukseen tai jotka vaarantaisivat tutkimussuunnitelman noudattamisen tai aktiivisen infektion, mukaan lukien potilaat, jotka saavat infektioiden hoito, mutta ei rajoittuen hepatiitti B:hen, hepatiitti C:hen ja ihmisen immuunikatovirukseen (HIV). Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita.

4. Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

• Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc) >470 ms, saatu 3 EKG:stä käyttämällä seulontaklinikan EKG:n koneperäistä QTcF-arvoa;
• Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa; esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos, toisen asteen sydänkatkos;

• Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten elektrolyyttihäiriöt, mukaan lukien seerumin/plasman kalium*, magnesium* ja kalsium* alle normaalin alarajan (LLN), sydämen vajaatoiminta, synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, sukuhistoria pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen alle 40-vuotiaiden sukulaisten äkillinen kuolema tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa ja aiheuttavan Torsades de Pointesia.

  5. Riittämätön luuytimen tai elimen toimintareservi, mikä on osoitettu jollakin seuraavista laboratorioarvoista:

• Absoluuttinen neutrofiilien määrä alle LLN*
• Verihiutalemäärä alle LLN*
• Hemoglobiini <90 g/l* * Granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tuen, verihiutaleiden ja verensiirtojen käyttö näiden kriteerien täyttämiseksi ei ole sallittua.
• ALAT > 2,5 x normaalin yläraja (ULN), jos ei osoitettavissa maksametastaasseja tai > 5 x ULN maksametastaasien läsnä ollessa
• ASAT > 2,5 x ULN, jos ei osoitettavissa maksametastaaseja tai > 5 x ULN maksametastaasien läsnä ollessa
• Kokonaisbilirubiini > 1,5 x ULN, jos ei maksametastaaseja tai > 3 x ULN dokumentoidun Gilbertin oireyhtymän (konjugoimaton hyperbilirubinemia) tai maksametastaasien läsnä ollessa

• Kreatiniinipuhdistuma <60 ml/min laskettuna Cockcroftin ja Gaultin yhtälöllä (katso liite G asianmukaisten laskelmien saamiseksi) 6. Kaikki samanaikainen ja/tai muu aktiivinen pahanlaatuisuus, joka on vaatinut hoitoa 2 vuoden sisällä ensimmäisestä tutkimustoimenpiteen annoksesta (osimertinibi, karboplatiini ja pemetreksedi).

  7 Kaikki aiemmasta hoidosta (esim. adjuvanttikemoterapiasta) johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka ovat suurempia kuin CTCAE-aste 1 tutkimushoidon aloitushetkellä, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja asteen 2 aiempaan platinahoitoon liittyvää neuropatiaa. 8 Refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet, kyvyttömyys niellä valmistetta tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joka estäisi osimertinibin riittävän imeytymisen.

  9. Aikaisempi hoito millä tahansa systeemisellä syövän vastaisella hoidolla pitkälle edenneen NSCLC:n hoitoon, joka ei sovellu parantavaan leikkaukseen tai sädehoitoon, mukaan lukien kemoterapia, biologinen hoito, immunoterapia tai mikään tutkimuslääke. Aiemmat adjuvantti- ja neoadjuvanttihoidot (kemoterapia, sädehoito, biologinen hoito, tutkittavat aineet) tai lopullinen sädehoito/kemosäteily hoito-ohjelmien kanssa, mukaan lukien biologiset hoidot, tutkimusaineet ovat sallittuja tai ilman niitä, kunhan hoito on saatettu päätökseen vähintään 6 kuukautta ennen kehitystä toistuvasta taudista.

  10. Aikaisempi hoito EGFR-TKI- tai immuuni-onkologiahoidolla (IO). 11. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimustoimenpiteen annoksesta. Toimenpiteet, kuten verisuoniston sijoittaminen, biopsia mediastinoskopialla tai biopsia videoavusteisella thoracoscopic kirurgialla (VATS) ovat sallittuja.

  12. Sädehoitohoito yli 30 %:iin luuytimestä tai laajalla säteilykentällä 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimustoimenpiteen annoksesta.

  13. Sellaisten lääkkeiden tai yrttilisäaineiden nykyinen käyttö (tai ei pysty lopettamaan käyttöä ennen ensimmäisen tutkimushoidon annosta), joiden tiedetään olevan vahvoja sytokromi P450 (CYP) 3A4:n indusoijia (vähintään 3 viikkoa ennen) (Liite F). Kaikkien potilaiden on pyrittävä välttämään samanaikaista lääkkeiden, yrttilisäaineiden käyttöä ja/tai sellaisten elintarvikkeiden nauttimista, joilla on tunnetusti CYP3A4:ää indusoivia vaikutuksia.

  14. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella päivää 1 edeltäneiden 4 viikon aikana. Interventiotutkimuksen seurantajaksoon osallistuminen on sallittua.

  15.Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen (koskee sekä AstraZenecan henkilökuntaa että tutkimuspaikan henkilökuntaa).

  16.Tutkijan arvio, jonka mukaan osallistujan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos osallistuja ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.

  17. Osallistunut aiemmin tähän tutkimukseen. 18. Tällä hetkellä raskaana (vahvistettu positiivisella raskaustestillä) tai imetät.

  19. Yliherkkyys tutkimusintervention aktiivisille tai inaktiivisille apuaineille tai lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin tutkimusinterventio.

  20. Lisäksi seuraavia ehtoja pidetään poissulkemisperusteina:

• Aikaisempi allogeeninen luuytimensiirto
• Ei-leukosyyttinen kokoverensiirto 120 päivän sisällä geneettisen näytteen keräämisestä.