Osimertinib plus chemoterapie u méně častého EGFRm NSCLC (MINOVA)

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, což zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.
2. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmkoli povinným postupem specifickým pro studii, odběrem vzorků a analýzami.
3. Muž nebo žena, minimálně 18 let.
4. Patologicky potvrzený neskvamózní NSCLC.
5. Nově diagnostikovaný lokálně pokročilý (klinické stadium IIIB, IIIC) nebo metastatický NSCLC (klinické stadium IVA nebo IVB) nebo recidivující NSCLC (podle verze 8 Mezinárodní asociace pro studium rakoviny plic [IASLC] Staging Manual in Thoracic Oncology), nelze změnit k kurativní chirurgii nebo radioterapii.
6. Nádor obsahuje alespoň 1 ze 4 neobvyklých mutací EGFR (G719X/L861Q/S768I/T790M), buď samostatně, nebo v kombinaci, které nezahrnují jiné mutace EGFR včetně ex19del /L858R, hodnocené jedním z ARMS, Super-ARMS nebo NGS analýzy na základě testování nádorové tkáně nebo plazmy z akreditovaných laboratoří schválených čínským regulačním úřadem.
7. Účastníci musí být zkoušejícím považováni za vhodné a musí jim být poskytnuta standardní péče, která se skládá z pemetrexedu plus karboplatiny nebo cisplatiny po dobu 4 až 6 cyklů s následnou udržovací léčbou pemetrexedem.
8. Účastníci musí mít neléčený pokročilý NSCLC, který není vhodný pro kurativní operaci nebo radioterapii. Předchozí adjuvantní a neoadjuvantní terapie (chemoterapie, radioterapie, imunoterapie, biologická terapie, zkoumaná činidla) nebo definitivní ozařování/chemoradiace s režimy nebo bez režimů včetně imunoterapie, biologické terapie, zkoumaných látek jsou povoleny, pokud byla léčba dokončena alespoň 6 měsíce před rozvojem rekurentního onemocnění.
9. Budou povoleni účastníci se stabilními metastázami do CNS.
10. ECOG/WHO PS 0 až 1 při screeningu bez klinicky významného zhoršení v předchozích 2 týdnech.
11. Očekávaná délka života > 12 týdnů v den 1.
12. Alespoň 1 léze, dříve neozářená, kterou lze na začátku přesně změřit jako ≥10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥15 mm) pomocí CT nebo MRI, a která je vhodná pro přesné opakovaná měření. Pokud existuje pouze 1 měřitelná léze, je přijatelné ji použít (jako cílovou lézi), pokud nebyla předtím ozářena a pokud nebyla provedena biopsie do 14 dnů od skenování základního hodnocení nádoru.

13. Žena musí používat vysoce účinnou antikoncepci, nesmí kojit a musí mít negativní těhotenský test před první dávkou studijní intervence nebo musí mít důkaz o schopnosti otěhotnět splněním 1 z následujících kritérií při screeningu:

    • Postmenopauzální, definovaná jako věk nad 50 let a amenorea po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb
    • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a mají hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí. instituce
    • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací. Další informace jsou k dispozici v příloze E (Definice žen v reprodukčním věku a přijatelné antikoncepční metody).
14. Mužští účastníci musí být ochotni používat bariérovou antikoncepci.

Kritéria vyloučení:

1. Komprese míchy; symptomatické a nestabilní mozkové metastázy, s výjimkou těch účastníků, kteří dokončili definitivní terapii, nejsou na steroidech a mají stabilní neurologický stav po dobu alespoň 2 týdnů po dokončení definitivní terapie a steroidů. Účastníci s asymptomatickými metastázami v mozku mohou být zahrnuti, pokud podle názoru zkoušejícího není indikována okamžitá definitivní léčba.

2 ILD v anamnéze, ILD vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní ILD.

3 Jakékoli důkazy o závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocněních, včetně nekontrolované hypertenze a aktivní krvácivé diatézy, které podle názoru zkoušejícího činí účastníkem nežádoucí účast ve zkoušce nebo které by ohrozily dodržování protokolu, nebo aktivní infekci včetně pacientů, kteří dostávají léčba infekce, ale není omezena na hepatitidu B, hepatitidu C a virus lidské imunodeficience (HIV). Screening na chronické stavy není nutný.

4. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

• Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 ms, získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG), za použití hodnoty QTcF na EKG získané ze screeningové kliniky;
• Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG; např. kompletní blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně;

• Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako jsou abnormality elektrolytů včetně draslíku v séru/plazmě*, hořčíku* a vápníku* pod dolní hranicí normálu (LLN), srdeční selhání, vrozený syndrom dlouhého QT, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelné náhlé smrti ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakékoli souběžné léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval a způsobují Torsades de Pointes.

  5. Neadekvátní rezerva funkce kostní dřeně nebo orgánů, jak prokazují některé z následujících laboratorních hodnot:

• Absolutní počet neutrofilů pod LLN*
• Počet krevních destiček pod LLN*
• Hemoglobin <90 g/l* *Použití podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, transfuze krevních destiček a krevní transfuze ke splnění těchto kritérií není povoleno.
• ALT > 2,5 x horní hranice normálu (ULN), pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy nebo > 5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz
• AST > 2,5 x ULN, pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy nebo > 5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz
• Celkový bilirubin > 1,5 x ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy, nebo > 3 x ULN v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo jaterních metastáz

• Clearance kreatininu <60 ml/min vypočtená podle Cockcroftovy a Gaultovy rovnice (příslušný výpočet viz Příloha G) 6. Jakákoli souběžná a/nebo jiná aktivní malignita, která si vyžádala léčbu do 2 let od první dávky studijní intervence (osimertinib, karboplatina a pemetrexed).

  7 Jakákoli nevyřešená toxicita z předchozí terapie (např. adjuvantní chemoterapie) vyšší než 1. stupně CTCAE v době zahájení studijní léčby, s výjimkou alopecie a neuropatie 2. stupně před terapií platinou. 8 Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci osimertinibu.

  9.Předchozí léčba jakoukoli systémovou protinádorovou terapií pokročilého NSCLC, která není přístupná kurativní operaci nebo ozařování včetně chemoterapie, biologické terapie, imunoterapie nebo jakéhokoli zkoumaného léku. Předchozí adjuvantní a neoadjuvantní terapie (chemoterapie, radioterapie, biologická terapie, zkoumané látky) nebo definitivní ozařování/chemoradiace s režimy nebo bez režimů včetně biologických terapií, zkoušené látky jsou povoleny, pokud byla léčba dokončena alespoň 6 měsíců před vývojem recidivujícím onemocněním.

  10.Předchozí léčba EGFR-TKI nebo imunoonkologická (IO) terapie. 11.Větší chirurgický zákrok do 4 týdnů od první dávky studijní intervence. Jsou povoleny postupy, jako je umístění cévního vstupu, biopsie prostřednictvím mediastinoskopie nebo biopsie pomocí videoasistované torakoskopické chirurgie (VATS).

  12. Léčba radioterapií více než 30 % kostní dřeně nebo širokým polem záření do 4 týdnů od první dávky studijní intervence.

  13. Současné užívání (nebo neschopnost ukončit užívání před podáním první dávky studijní léčby) léků nebo bylinných doplňků, o nichž je známo, že jsou silnými induktory cytochromu P450 (CYP) 3A4 (nejméně 3 týdny před) (příloha F). Všichni pacienti se musí snažit vyhnout současnému užívání jakýchkoli léků, bylinných doplňků a/nebo požívání potravin se známými indukčními účinky na CYP3A4.

  14. Účast v další klinické studii s hodnoceným produktem během 4 týdnů před dnem 1. Účastníci v období následného sledování intervenční studie jsou povoleni.

  15. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca i zaměstnance v místě studie).

  16. Úsudek zkoušejícího, že účastník by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržel studijní postupy, omezení a požadavky.

  17.Dříve zapsán do této studie. 18.V současné době těhotná (potvrzeno pozitivním těhotenským testem) nebo kojíte.

  19.Historie přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky studijní intervence nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako studijní intervence.

  20. Kromě toho se za kritéria pro vyloučení považují následující podmínky:

• Před alogenní transplantací kostní dřeně
• Transfuze plné krve bez leukocytů do 120 dnů od odběru genetického vzorku.