Осимертиниб плюс химиотерапия при редко встречающемся EGFRm НМРЛ (MINOVA)

Критерии включения:

1. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе.
2. Предоставление подписанной и датированной письменной формы информированного согласия до любых обязательных процедур исследования, отбора проб и анализов.
3. Мужчина или женщина, не моложе 18 лет.
4. Патологически подтвержденный неплоскоклеточный НМРЛ.
5. Недавно диагностированный местно-распространенный (клиническая стадия IIIB, IIIC) или метастатический НМРЛ (клиническая стадия IVA или IVB) или рецидивирующий НМРЛ (в соответствии с Версией 8 Международной ассоциации по изучению рака легких [IASLC], Руководство по стадированию в торакальной онкологии), не подлежащий лечению радикальной хирургии или лучевой терапии.
6. Опухоль содержит по крайней мере 1 из 4 необычных мутаций EGFR (G719X/L861Q/S768I/T790M), отдельно или в комбинации, которые не включают другие мутации EGFR, включая ex19del/L858R, оцененные одним из ARMS, Super-ARMS или NGS. анализ на основе тестирования опухолевой ткани или плазмы из аккредитованных лабораторий, одобренных китайским регулирующим органом.
7. Участники должны быть признаны исследователем подходящими и должны получать стандартную терапию, состоящую из пеметрекседа плюс карбоплатина или цисплатина в течение 4–6 циклов с последующим поддерживающим лечением пеметрекседом.
8. Участники должны иметь нелеченый распространенный НМРЛ, не поддающийся лечебной хирургии или лучевой терапии. Предшествующая адъювантная и неоадъювантная терапия (химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия, биологическая терапия, исследуемые агенты) или окончательное облучение/химиолучевая терапия со схемами или без них, включая иммунотерапию, биологическую терапию, исследуемые агенты, разрешены, если лечение было завершено не менее 6 лет. месяцев до развития рецидива заболевания.
9. Допускаются участники со стабильными метастазами в ЦНС.
10. ECOG/WHO PS от 0 до 1 при скрининге без клинически значимого ухудшения в предыдущие 2 недели.
11. Ожидаемая продолжительность жизни >12 недель в 1-й день.
12. По крайней мере 1 очаг, ранее не облученный, который может быть точно измерен на исходном уровне как ≥10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, короткая ось которых должна быть ≥15 мм) с помощью КТ или МРТ, и который подходит для точного повторные измерения. Если существует только 1 поддающееся измерению поражение, его можно использовать (в качестве целевого поражения), если оно не подвергалось предварительному облучению и если оно не подвергалось биопсии в течение 14 дней после сканирования исходной оценки опухоли.

13. Женщина должна использовать высокоэффективные меры контрацепции, не должна кормить грудью и должна иметь отрицательный результат теста на беременность до первой дозы исследуемого вмешательства или должна иметь доказательства недетородного потенциала, выполняя 1 из следующих критериев при скрининге:

    • Постменопауза, определяемая как возраст старше 50 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.
    • Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждение
    • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб. Дополнительная информация доступна в Приложении E (Определение женщин с детородным потенциалом и приемлемых методов контрацепции).
14. Участники мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию.

Критерий исключения:

1. Сдавление спинного мозга; симптоматические и нестабильные метастазы в головной мозг, за исключением тех участников, которые завершили радикальную терапию, не находятся на стероидах и имеют стабильный неврологический статус в течение не менее 2 недель после завершения радикальной терапии и стероидов. Участники с бессимптомными метастазами в головной мозг могут иметь право на включение, если, по мнению исследователя, не показано немедленное окончательное лечение.

2 История болезни ИЗЛ, лекарственно-индуцированной ИЗЛ, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активной ИЗЛ.

3 Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую гипертензию и активный геморрагический диатез, которые, по мнению исследователя, делают участие участника в исследовании нежелательным или могут поставить под угрозу соблюдение протокола, или активную инфекцию, включая любых пациентов, получающих лечение инфекций, но не ограничиваясь ими, гепатита В, гепатита С и вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Скрининг на хронические состояния не требуется.

4. Любой из следующих сердечных критериев:

• Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя (QTc) >470 мс, полученный из 3 электрокардиограмм (ЭКГ) с использованием значения QTcF, полученного с помощью аппарата для ЭКГ в скрининговой клинике;
• Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое; например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени;

• Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических явлений, такие как нарушения электролитного баланса, включая уровень калия*, магния* и кальция* в сыворотке/плазме ниже нижней границы нормы (НГН), сердечная недостаточность, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез. синдром удлиненного интервала QT, или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у ближайших родственников, или любые сопутствующие лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал QT и вызывают пируэтную желудочковую тахикардию.

  5. Недостаточный резерв функции костного мозга или органов, что подтверждается любым из следующих лабораторных показателей:

• Абсолютное количество нейтрофилов ниже НГН *
• Количество тромбоцитов ниже НГН*
• Гемоглобин <90 г/л* *Использование поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, переливания тромбоцитов и переливания крови для соответствия этим критериям не допускается.
• АЛТ в 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) при отсутствии видимых метастазов в печени или в 5 раз выше ВГН при наличии метастазов в печени.
• АСТ >2,5 x ВГН при отсутствии метастазов в печени или >5 x ВГН при наличии метастазов в печени
• Общий билирубин >1,5 x ULN при отсутствии метастазов в печени или >3 x ULN при наличии подтвержденного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазов в печени

• Клиренс креатинина <60 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта и Голта (см. Приложение G для соответствующего расчета). пеметрексед).

  7 Любая неустраненная токсичность предшествующей терапии (например, адъювантной химиотерапии) выше 1 степени CTCAE на момент начала исследуемого лечения, за исключением алопеции и невропатии 2 степени, связанной с предшествующей терапией препаратами платины. 8 Рефрактерная тошнота и рвота, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, невозможность проглотить лекарственный препарат или предшествующая обширная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию осимертиниба.

  9. Предварительное лечение любой системной противораковой терапией для распространенного НМРЛ, не поддающегося лечебной хирургии или лучевой терапии, включая химиотерапию, биологическую терапию, иммунотерапию или любое исследуемое лекарство. Предшествующая адъювантная и неоадъювантная терапия (химиотерапия, лучевая терапия, биологическая терапия, исследуемые агенты) или окончательное облучение/химиолучевая терапия со схемами или без них, включающими биологическую терапию, исследуемые агенты разрешены, если лечение было завершено не менее чем за 6 месяцев до развития заболевания. рецидивирующего заболевания.

  10. Предшествующее лечение EGFR-TKI или иммуноонкологической терапией (ИО). 11. Серьезная операция в течение 4 недель после первой дозы исследуемого вмешательства. Разрешены такие процедуры, как установка сосудистого доступа, биопсия с помощью медиастиноскопии или биопсия с помощью видеоторакоскопической хирургии (VATS).

  12.Лучевое лечение более 30% костного мозга или широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого вмешательства.

  13. Текущее использование (или невозможность прекратить прием до получения первой дозы исследуемого препарата) лекарств или растительных добавок, которые, как известно, являются сильными индукторами цитохрома P450 (CYP) 3A4 (по крайней мере, за 3 недели до этого) (Приложение F). Все пациенты должны стараться избегать одновременного приема любых лекарств, растительных добавок и/или приема пищи с известными индукторными эффектами на CYP3A4.

  14. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение 4 недель, предшествующих 1-му дню. Допускается участие в последующем периоде интервенционного исследования.

  15. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре).

  16. Решение исследователя о том, что участнику не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что участник будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.

  17. Ранее участвовал в настоящем исследовании. 18. Беременность в настоящее время (подтверждено положительным тестом на беременность) или кормление грудью.

  19. История гиперчувствительности к активным или неактивным вспомогательным веществам исследуемого вмешательства или препаратам с аналогичной химической структурой или классом для исследуемого вмешательства.

  20.Кроме того, критериями исключения считаются следующие состояния:

• Предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга
• Переливание цельной крови без истощения лейкоцитов в течение 120 дней после сбора генетического образца.