Osimertinib Plus kjemoterapi ved uvanlig EGFRm NSCLC (MINOVA)

Inklusjonskriterier:

1. I stand til å gi signert informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen.
2. Levering av signert og datert, skriftlig informert samtykkeskjema før eventuelle obligatoriske studiespesifikke prosedyrer, prøvetaking og analyser.
3. Mann eller kvinne, minst 18 år.
4. Patologisk bekreftet ikke-squamous NSCLC.
5. Nydiagnostisert lokalt avansert (klinisk stadium IIIB, IIIC) eller metastatisk NSCLC (klinisk stadium IVA eller IVB) eller tilbakevendende NSCLC (i henhold til versjon 8 av International Association for the Study of Lung Cancer [IASLC] Staging Manual in Thoracic Oncology), ikke tilgjengelig til kurativ kirurgi eller strålebehandling.
6. Svulsten har minst 1 av de 4 uvanlige EGFR-mutasjonene (G719X/L861Q/S768I/T790M), enten alene eller i kombinasjon, som ikke inkluderer andre EGFR-mutasjoner inkludert ex19del /L858R, vurdert av en av ARMS, Super-ARMS eller NGS analyse på grunnlag av tumorvev eller plasmatesting fra akkrediterte laboratorier godkjent av den kinesiske reguleringsmyndigheten.
7. Deltakerne må vurderes som passende av utrederen og i ferd med å motta standardbehandling som består av pemetrexed pluss karboplatin eller cisplatin i 4 til 6 sykluser etterfulgt av pemetrexed-vedlikehold.
8. Deltakere må ha ubehandlet avansert NSCLC som ikke er mottakelig for kurativ kirurgi eller strålebehandling. Tidligere adjuvante og neo-adjuvante terapier (kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi, undersøkelsesmidler), eller definitiv stråling/kjemoradiasjon med eller uten regimer inkludert immunterapi, biologisk terapi, undersøkelsesmidler, er tillatt så lenge behandlingen ble fullført minst 6 måneder før utvikling av tilbakevendende sykdom.
9. Deltakere med stabile CNS-metastaser vil bli tillatt.
10. ECOG/WHO PS på 0 til 1 ved screening uten klinisk signifikant forverring de siste 2 ukene.
11. Forventet levealder >12 uker på dag 1.
12. Minst 1 lesjon, ikke tidligere bestrålt som kan måles nøyaktig ved baseline som ≥10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter, som må ha en kort akse på ≥15 mm) med CT eller MR, og som er egnet for nøyaktig gjentatte målinger. Hvis det bare eksisterer 1 målbar lesjon, er den akseptabel å brukes (som en mållesjon) så lenge den ikke tidligere har blitt bestrålt og så lenge den ikke er biopsiert innen 14 dager etter tumorvurderingsskanningene.

13. Kvinner må bruke svært effektive prevensjonstiltak, må ikke amme og må ha en negativ graviditetstest før første dose av studieintervensjon eller må ha bevis for ikke-fertil potensial ved å oppfylle 1 av følgende kriterier ved screening:

    • Postmenopausal, definert som eldre enn 50 år og amenoré i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger
    • Kvinner under 50 år vil bli betraktet som postmenopausale hvis de har vært amenoré i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og har nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for institusjon
    • Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering. Ytterligere informasjon er tilgjengelig i vedlegg E (Definisjon av kvinner som kan fødes og akseptable prevensjonsmetoder).
14. Mannlige deltakere må være villige til å bruke barriereprevensjon.

Ekskluderingskriterier:

1. Ryggmargen kompresjon; symptomatiske og ustabile hjernemetastaser, bortsett fra de deltakerne som har fullført definitiv terapi, ikke er på steroider og har en stabil nevrologisk status i minst 2 uker etter fullført definitiv terapi og steroider. Deltakere med asymptomatiske hjernemetastaser kan være kvalifisert for inkludering dersom etterforskerens mening ikke er indisert med umiddelbar definitiv behandling.

2 Tidligere medisinsk historie med ILD, medikamentindusert ILD, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller tegn på klinisk aktiv ILD.

3 Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon og aktive blødningsdiateser, som etter etterforskerens mening gjør det uønsket for deltakeren å delta i forsøket eller som ville sette overholdelse av protokollen i fare, eller aktiv infeksjon inkludert alle pasienter som mottar behandling for infeksjon, men ikke begrenset til hepatitt B, hepatitt C og humant immunsviktvirus (HIV). Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig.

4. Enhver av følgende hjertekriterier:

• Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc) >470 msek, hentet fra 3 elektrokardiogrammer (EKG), ved bruk av EKG-maskinavledet QTcF-verdi fra screeningklinikken;
• Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG; f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk;

• Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som elektrolyttavvik, inkludert serum/plasmakalium*, magnesium* og kalsium* under den nedre normalgrensen (LLN), hjertesvikt, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie av langt QT-syndrom, eller uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger eller annen samtidig medisinering som er kjent for å forlenge QT-intervallet og forårsake Torsades de Pointes.

  5. Utilstrekkelig benmargs- eller organfunksjonsreserve som demonstrert av noen av følgende laboratorieverdier:

• Absolutt nøytrofiltall under LLN *
• Blodplateantall under LLN*
• Hemoglobin <90 g/L* *Bruk av støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor, blodplatetransfusjon og blodtransfusjoner for å oppfylle disse kriteriene er ikke tillatt.
• ALAT >2,5 x øvre normalgrense (ULN) hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5 x ULN i nærvær av levermetastaser
• AST >2,5 x ULN hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5 x ULN i nærvær av levermetastaser
• Totalt bilirubin >1,5 x ULN hvis ingen levermetastaser eller >3 x ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) eller levermetastaser

• Kreatininclearance <60 mL/min beregnet ved Cockcroft og Gault-ligningen (se vedlegg G for passende beregning) 6. Enhver samtidig og/eller annen aktiv malignitet som har krevd behandling innen 2 år etter første dose av studieintervensjon (osimertinib, karboplatin og pemetrexed).

  7 Eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere terapi (f.eks. adjuvant kjemoterapi) større enn CTCAE grad 1 ved start av studiebehandlingen, med unntak av alopecia og grad 2 tidligere platinaterapirelatert nevropati. 8 Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer, manglende evne til å svelge det formulerte produktet, eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukket tilstrekkelig absorpsjon av osimertinib.

  9.Tidligere behandling med systemisk anti-kreftbehandling for avansert NSCLC som ikke er egnet for kurativ kirurgi eller stråling, inkludert kjemoterapi, biologisk terapi, immunterapi eller andre undersøkelsesmedisiner. Tidligere adjuvante og neo-adjuvante terapier (kjemoterapi, stråleterapi, biologisk terapi, undersøkelsesmidler) eller definitiv stråling/kjemoradiasjon med eller uten regimer inkludert biologiske terapier, undersøkelsesmidler er tillatt så lenge behandlingen ble fullført minst 6 måneder før utviklingen av tilbakevendende sykdom.

  10.Tidligere behandling med en EGFR-TKI eller immunonkologisk (IO) terapi. 11.Større operasjon innen 4 uker etter den første dosen med studieintervensjon. Prosedyrer som plassering av vaskulær tilgang, biopsi via mediastinoskopi eller biopsi via videoassistert torakoskopisk kirurgi (VATS) er tillatt.

  12. Radioterapibehandling til mer enn 30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt innen 4 uker etter første dose av studieintervensjon.

  13. Nåværende bruk av (eller ute av stand til å stoppe bruken før du mottar den første dosen av studiebehandlingen) medisiner eller urtetilskudd som er kjent for å være sterke indusere av cytokrom P450 (CYP) 3A4 (minst 3 uker før) (vedlegg F). Alle pasienter må prøve å unngå samtidig bruk av medisiner, urtetilskudd og/eller inntak av matvarer med kjente indusereffekter på CYP3A4.

  14.Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de 4 ukene før dag 1. Deltakere i oppfølgingsperioden av en intervensjonsstudie er tillatt.

  15.Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte og ansatte ved studiestedet).

  16. Bedømmelse fra etterforskeren om at deltakeren ikke skal delta i studien hvis det er usannsynlig at deltakeren vil overholde studiens prosedyrer, restriksjoner og krav.

  17.Tidligere registrert i denne studien. 18. For øyeblikket gravid (bekreftet med positiv graviditetstest) eller ammer.

  19. Historie om overfølsomhet overfor aktive eller inaktive hjelpestoffer av studieintervensjon eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse til studieintervensjon.

  20. I tillegg anses følgende forhold som kriterier for eksklusjon:

• Tidligere allogen benmargstransplantasjon
• Ikke-leukocyttfattig fullblodtransfusjon innen 120 dager etter innsamling av genetisk prøve.