Osimertinib Plus Kemoterapi ved ikke almindelig EGFRm NSCLC (MINOVA)

Inklusionskriterier:

1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, hvilket omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol.
2. Udlevering af underskrevet og dateret, skriftlig informeret samtykkeformular forud for eventuelle obligatoriske undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser.
3. Mand eller kvinde, mindst 18 år.
4. Patologisk bekræftet nonsquamous NSCLC.
5. Nydiagnosticeret lokalt fremskreden (klinisk stadium IIIB, IIIC) eller metastatisk NSCLC (klinisk stadium IVA eller IVB) eller recidiverende NSCLC (ifølge version 8 af International Association for the Study of Lung Cancer [IASLC] Staging Manual in Thoracic Oncology), ikke tilgængelig til kurativ kirurgi eller strålebehandling.
6. Tumoren rummer mindst 1 af de 4 ualmindelige EGFR-mutationer (G719X/L861Q/S768I/T790M), enten alene eller i kombination, som ikke inkluderer andre EGFR-mutationer inklusive ex19del/L858R, vurderet af en af ​​ARMS, Super-ARMS eller NGS analyse på basis af tumorvævs- eller plasmatest fra akkrediterede laboratorier godkendt af den kinesiske tilsynsmyndighed.
7. Deltagerne skal anses for egnede af investigator og ved at modtage standardbehandling, der består af pemetrexed plus carboplatin eller cisplatin i 4 til 6 cyklusser efterfulgt af pemetrexed vedligeholdelse.
8. Deltagerne skal have ubehandlet fremskreden NSCLC, der ikke er modtagelig for helbredende kirurgi eller strålebehandling. Tidligere adjuverende og neo-adjuverende terapier (kemoterapi, stråleterapi, immunterapi, biologisk terapi, forsøgsmidler) eller definitiv stråling/kemoradiation med eller uden regimer inklusive immunterapi, biologisk terapi, forsøgsmidler er tilladt, så længe behandlingen blev afsluttet mindst 6 måneder før udviklingen af ​​tilbagevendende sygdom.
9. Deltagere i stabile CNS-metastaser vil være tilladt.
10. ECOG/WHO PS på 0 til 1 ved screening uden klinisk signifikant forringelse i de foregående 2 uger.
11. Forventet levetid >12 uger på dag 1.
12. Mindst 1 læsion, ikke tidligere bestrålet, der kan måles nøjagtigt ved baseline som ≥10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have en kort akse på ≥15 mm) med CT eller MR, og som er egnet til præcision gentagne målinger. Hvis der kun eksisterer 1 målbar læsion, er den acceptabel at blive brugt (som en mållæsion), så længe den ikke tidligere er blevet bestrålet, og så længe den ikke er blevet biopsieret inden for 14 dage efter baseline-tumorvurderingsscanningerne.

13. Kvinden skal bruge yderst effektive præventionsmidler, må ikke amme og skal have en negativ graviditetstest før første dosis af undersøgelsesintervention eller skal have bevis for ikke-fertilitet ved at opfylde 1 af følgende kriterier ved screening:

    • Postmenopausal, defineret som ældre end 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger
    • Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorré i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger og har niveauer af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) i det postmenopausale område for institution
    • Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering. Yderligere information er tilgængelig i appendiks E (Definition af kvinder i den fødedygtige alder og acceptable præventionsmetoder).
14. Mandlige deltagere skal være villige til at bruge barriereprævention.

Ekskluderingskriterier:

1. Rygmarvskompression; symptomatiske og ustabile hjernemetastaser, bortset fra de deltagere, der har afsluttet definitiv behandling, ikke er på steroider og har en stabil neurologisk status i mindst 2 uger efter afslutning af den definitive behandling og steroider. Deltagere med asymptomatiske hjernemetastaser kan være berettigede til inklusion, hvis efter investigators vurdering ikke er indiceret med øjeblikkelig endelig behandling.

2 Tidligere sygehistorie med ILD, lægemiddelinduceret ILD, strålingspneumonitis, der krævede steroidbehandling, eller tegn på klinisk aktiv ILD.

3 Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension og aktive blødningsdiateser, som efter investigators mening gør det uønsket for deltageren at deltage i forsøget, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare, eller aktiv infektion, herunder alle patienter, der modtager behandling for infektion, men ikke begrænset til hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus (HIV). Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.

4.Enhver af følgende hjertekriterier:

• Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc) >470 msek, opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er), ved brug af screeningsklinikkens EKG maskinafledte QTcF-værdi;
• Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG; f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok;

• Eventuelle faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser, såsom elektrolyt-abnormiteter, herunder serum/plasma-kalium*, magnesium* og calcium* under den nedre grænse for normal (LLN), hjertesvigt, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie af langt QT-syndrom, eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet og forårsage Torsades de Pointes.

  5. Utilstrækkelig knoglemarvs- eller organfunktionsreserve som påvist af en af ​​følgende laboratorieværdier:

• Absolut neutrofiltal under LLN *
• Blodpladetal under LLN*
• Hæmoglobin <90 g/L* *Anvendelse af granulocytkolonistimulerende faktorstøtte, blodpladetransfusion og blodtransfusioner for at opfylde disse kriterier er ikke tilladt.
• ALT >2,5 x den øvre normalgrænse (ULN), hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5 x ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser
• AST >2,5 x ULN, hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5 x ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser
• Total bilirubin >1,5 x ULN hvis ingen levermetastaser eller >3 x ULN ved tilstedeværelse af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastaser

• Kreatininclearance <60 ml/min. beregnet ved Cockcroft og Gault-ligning (se appendiks G for passende beregning) 6. Enhver samtidig og/eller anden aktiv malignitet, der har krævet behandling inden for 2 år efter første dosis af undersøgelsesintervention (osimertinib, carboplatin og pemetrexed).

  7 Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling (f.eks. adjuverende kemoterapi) større end CTCAE Grad 1 på tidspunktet for påbegyndelse af studiebehandlingen, med undtagelse af alopeci og Grad 2 tidligere platinterapi relateret neuropati. 8 Refraktær kvalme og opkastning, kroniske mave-tarmsygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af osimertinib.

  9.Forudgående behandling med en hvilken som helst systemisk anti-cancerterapi for avanceret NSCLC, der ikke er modtagelig for helbredende kirurgi eller stråling, herunder kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi eller andre forsøgslægemidler. Tidligere adjuverende og neo-adjuverende terapier (kemoterapi, stråleterapi, biologisk terapi, forsøgsmidler) eller definitiv stråling/kemoradiation med eller uden regimer inklusive biologiske terapier, forsøgsmidler er tilladt, så længe behandlingen blev afsluttet mindst 6 måneder før udviklingen af tilbagevendende sygdom.

  10.Forudgående behandling med en EGFR-TKI eller immunonkologisk (IO) terapi. 11.Større operation inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesintervention. Procedurer såsom placering af vaskulær adgang, biopsi via mediastinoskopi eller biopsi via videoassisteret thorakoskopisk kirurgi (VATS) er tilladt.

  12. Radioterapibehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesintervention.

  13. Nuværende brug af (eller ude af stand til at stoppe brugen før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesbehandling) medicin eller naturlægemidler, der vides at være stærke inducere af cytochrom P450 (CYP) 3A4 (mindst 3 uger før) (tillæg F). Alle patienter skal forsøge at undgå samtidig brug af medicin, naturlægemidler og/eller indtagelse af fødevarer med kendte inducerende virkninger på CYP3A4.

  14.Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse med et forsøgsprodukt i løbet af de 4 uger forud for dag 1. Deltagere i opfølgningsperioden for en interventionsundersøgelse er tilladt.

  15.Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og personalet på undersøgelsesstedet).

  16. Efterforskerens vurdering af, at deltageren ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at deltageren overholder undersøgelsens procedurer, begrænsninger og krav.

  17.Tidligere tilmeldt denne undersøgelse. 18. I øjeblikket gravid (bekræftet med positiv graviditetstest) eller ammer.

  19. Historie over overfølsomhed over for aktive eller inaktive hjælpestoffer i undersøgelsesintervention eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse til undersøgelsesintervention.

  20. Derudover betragtes følgende betingelser som kriterier for udelukkelse:

• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation
• Ikke-leukocyt-depleteret fuldblodstransfusion inden for 120 dage efter genetisk prøvetagning.