Osimertinib más quimioterapia en NSCLC EGFRm poco común (MINOVA)

Criterios de inclusión:

1. Capaz de dar consentimiento informado firmado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo.
2. Provisión de un formulario de consentimiento informado escrito, firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis obligatorios específicos del estudio.
3. Hombre o mujer, al menos 18 años de edad.
4. NSCLC no escamoso confirmado patológicamente.
5. Recién diagnosticado localmente avanzado (estadio clínico IIIB, IIIC) o NSCLC metastásico (estadio clínico IVA o IVB) o NSCLC recurrente (según la versión 8 del Manual de estadificación en oncología torácica de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón [IASLC]), no susceptible a la cirugía curativa o a la radioterapia.
6. El tumor alberga al menos 1 de las 4 mutaciones poco comunes de EGFR (G719X/L861Q/S768I/T790M), solas o en combinación, que no incluyen otras mutaciones de EGFR, incluida ex19del/L858R, evaluadas por uno de ARMS, Super-ARMS o NGS análisis sobre la base de pruebas de tejido tumoral o plasma de laboratorios acreditados aprobados por la autoridad reguladora china.
7. Los participantes deben ser considerados aptos por el investigador y estar a punto de recibir el estándar de atención que consta de pemetrexed más carboplatino o cisplatino durante 4 a 6 ciclos seguidos de mantenimiento con pemetrexed.
8. Los participantes deben tener NSCLC avanzado no tratado que no sea susceptible de cirugía curativa o radioterapia. Las terapias adyuvantes y neoadyuvantes previas (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, agentes en investigación), o la radiación/quimiorradiación definitiva con o sin regímenes que incluyen inmunoterapia, terapia biológica, agentes en investigación, están permitidas siempre que el tratamiento se haya completado al menos 6 meses antes del desarrollo de la enfermedad recurrente.
9. Se permitirán participantes con metástasis estables en el SNC.
10. ECOG/OMS PS de 0 a 1 en la selección sin deterioro clínicamente significativo en las 2 semanas anteriores.
11. Esperanza de vida >12 semanas en el día 1.
12. Al menos 1 lesión, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio como ≥10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos, que deben tener un eje corto de ≥15 mm) con TC o RM, y que sea adecuada para una evaluación precisa. mediciones repetidas. Si solo existe 1 lesión medible, es aceptable su uso (como lesión diana) siempre que no haya sido irradiada previamente y siempre que no se haya realizado una biopsia dentro de los 14 días posteriores a las exploraciones de evaluación del tumor de referencia.

13. La mujer debe estar usando medidas anticonceptivas altamente efectivas, no debe estar amamantando y debe tener una prueba de embarazo negativa antes de la primera dosis de la intervención del estudio o debe tener evidencia de potencial no fértil al cumplir con 1 de los siguientes criterios en la selección:

    • Posmenopáusica, definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos
    • Las mujeres menores de 50 años se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de suspender los tratamientos hormonales exógenos y tienen niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para el institución
    • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas. Hay más información disponible en el Apéndice E (Definición de mujeres en edad fértil y métodos anticonceptivos aceptables).
14. Los participantes masculinos deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos de barrera.

Criterio de exclusión:

1. Compresión de la médula espinal; metástasis cerebrales sintomáticas e inestables, excepto para aquellos participantes que hayan completado la terapia definitiva, no tomen esteroides y tengan un estado neurológico estable durante al menos 2 semanas después de completar la terapia definitiva y los esteroides. Los participantes con metástasis cerebrales asintomáticas pueden ser elegibles para su inclusión si, en opinión del investigador, no está indicado un tratamiento definitivo inmediato.

2 Historial médico anterior de ILD, ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de ILD clínicamente activa.

3 Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada y la diátesis hemorrágica activa, que en opinión del investigador hace que no sea deseable que el participante participe en el ensayo o que pondría en peligro el cumplimiento del protocolo, o infección activa, incluidos los pacientes que reciben tratamiento para la infección, pero no limitado a, hepatitis B, hepatitis C y virus de inmunodeficiencia humana (VIH). No se requiere la detección de enfermedades crónicas.

4. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

• Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) >470 mseg, obtenido a partir de 3 electrocardiogramas (ECG), utilizando el valor de QTcF derivado de la máquina de ECG de la clínica de detección;
• Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo; por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado;

• Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como anomalías electrolíticas, incluido el potasio sérico/plasmático*, el magnesio* y el calcio* por debajo del límite inferior normal (LLN), insuficiencia cardíaca, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares del síndrome de QT largo, o muerte súbita inexplicable menor de 40 años de edad en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el intervalo QT y causar Torsades de Pointes.

  5. Reserva inadecuada de la función de la médula ósea o de los órganos demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

• Recuento absoluto de neutrófilos por debajo del LLN *
• Recuento de plaquetas por debajo del LLN*
• Hemoglobina <90 g/L* *No se permite el uso de factor estimulante de colonias de granulocitos, transfusión de plaquetas y transfusiones de sangre para cumplir con estos criterios.
• ALT >2,5 x el límite superior de la normalidad (ULN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o >5 x ULN en presencia de metástasis hepáticas
• AST >2,5 x ULN si no hay metástasis hepáticas demostrables o >5 x ULN en presencia de metástasis hepáticas
• Bilirrubina total >1,5 x ULN si no hay metástasis hepáticas o >3 x ULN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas

• Depuración de creatinina <60 ml/min calculada mediante la ecuación de Cockcroft y Gault (consulte el Apéndice G para obtener el cálculo adecuado) 6. Cualquier cáncer concurrente y/o activo que haya requerido tratamiento dentro de los 2 años posteriores a la primera dosis de la intervención del estudio (osimertinib, carboplatino y pemetrexed).

  7 Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa (p. ej., quimioterapia adyuvante) superior al Grado 1 de CTCAE en el momento de comenzar el tratamiento del estudio, con la excepción de la alopecia y la neuropatía relacionada con la terapia previa con platino de Grado 2. 8 Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa anterior que impediría la absorción adecuada de osimertinib.

  9. Tratamiento previo con cualquier terapia anticancerosa sistémica para el NSCLC avanzado que no sea susceptible de cirugía curativa o radiación, incluida la quimioterapia, la terapia biológica, la inmunoterapia o cualquier fármaco en investigación. Las terapias adyuvantes y neoadyuvantes previas (quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, agentes en investigación) o radiación/quimiorradiación definitiva con o sin regímenes que incluyen terapias biológicas, los agentes en investigación están permitidos siempre que el tratamiento se haya completado al menos 6 meses antes del desarrollo. de enfermedad recurrente.

  10. Tratamiento previo con EGFR-TKI o terapia inmuno-oncológica (IO). 11. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Se permiten procedimientos como la colocación de un acceso vascular, la biopsia mediante mediastinoscopia o la biopsia mediante cirugía toracoscópica asistida por video (VATS).

  12. Tratamiento de radioterapia en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.

  13.Uso actual (o incapaz de dejar de usarlo antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio) de medicamentos o suplementos herbales conocidos por ser inductores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4 (al menos 3 semanas antes) (Apéndice F). Todos los pacientes deben tratar de evitar el uso concomitante de medicamentos, suplementos herbales y/o la ingestión de alimentos con efectos inductores conocidos sobre CYP3A4.

  14. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las 4 semanas anteriores al Día 1. Se permite la participación en el período de seguimiento de un estudio de intervención.

  15. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio).

  16. El juicio del investigador de que el participante no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.

  17. Previamente inscrito en el presente estudio. 18.Actualmente embarazada (confirmada con prueba de embarazo positiva) o amamantando.

  19.Historia de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de la intervención del estudio o fármacos con una estructura química o clase similar a la intervención del estudio.

  20. Además, se consideran criterios de exclusión las siguientes condiciones:

• Trasplante alogénico previo de médula ósea
• Transfusión de sangre completa sin depleción de leucocitos dentro de los 120 días posteriores a la recolección de la muestra genética.