Chemioterapia ozymertynibem plus w rzadkim NSCLC z EGFRm (MINOVA)

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole.
2. Dostarczenie podpisanego i opatrzonego datą, pisemnego formularza świadomej zgody przed wszelkimi obowiązkowymi procedurami specyficznymi dla badania, pobieraniem próbek i analizami.
3. Mężczyzna lub kobieta, co najmniej 18 lat.
4. Patologicznie potwierdzony niepłaskonabłonkowy NSCLC.
5. Nowo zdiagnozowany NSCLC miejscowo zaawansowany (stadium kliniczne IIIB, IIIC) lub NSCLC z przerzutami (stadium kliniczne IVA lub IVB) lub NSCLC nawracający (zgodnie z wersją 8 Podręcznika klasyfikacji stopni Międzynarodowego Stowarzyszenia Badań nad Rakiem Płuc [IASLC] in Thoracic Oncology), nie podlega leczeniu do leczenia chirurgicznego lub radioterapii.
6. Guz zawiera co najmniej 1 z 4 rzadkich mutacji EGFR (G719X/L861Q/S768I/T790M), pojedynczo lub w połączeniu, które nie obejmują innych mutacji EGFR, w tym ex19del/L858R, ocenianych przez jedną z ARMS, Super-ARMS lub NGS analizy na podstawie badań tkanki nowotworowej lub osocza z akredytowanych laboratoriów zatwierdzonych przez chiński organ regulacyjny.
7. Uczestnicy muszą zostać uznani przez badacza za odpowiednich i wkrótce otrzymają standardowe leczenie składające się z pemetreksedu i karboplatyny lub cisplatyny przez 4 do 6 cykli, a następnie pemetreksed w leczeniu podtrzymującym.
8. Uczestnicy muszą mieć nieleczonego zaawansowanego NSCLC, którego nie można leczyć chirurgicznie ani radioterapią. Wcześniejsze terapie adjuwantowe i neoadiuwantowe (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna, leki badane) lub ostateczne napromieniowanie/chemoradioterapia z lub bez schematów obejmujących immunoterapię, terapię biologiczną, leki badane są dozwolone, o ile leczenie zostało zakończone co najmniej 6 miesięcy przed wystąpieniem nawrotu choroby.
9. Uczestnicy ze stabilnymi przerzutami do OUN będą dopuszczeni.
10. ECOG/WHO PS od 0 do 1 podczas badania przesiewowego bez klinicznie istotnego pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni.
11. Oczekiwana długość życia > 12 tygodni w dniu 1.
12. Co najmniej 1 zmiana, wcześniej nienaświetlana, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako ≥10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥15 mm) za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego i która jest odpowiednia do dokładnego powtarzane pomiary. Jeśli istnieje tylko 1 mierzalna zmiana, można ją wykorzystać (jako zmianę docelową), o ile nie została wcześniej napromieniowana i pod warunkiem, że nie została poddana biopsji w ciągu 14 dni od wyjściowych skanów oceny guza.

13. Kobieta musi stosować wysoce skuteczne środki antykoncepcyjne, nie może karmić piersią i musi mieć negatywny wynik testu ciążowego przed pierwszą dawką interwencji w ramach badania lub musi mieć dowód, że nie może zajść w ciążę poprzez spełnienie 1 z następujących kryteriów podczas badania przesiewowego:

    • Po menopauzie, definiowana jako wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych
    • Kobiety w wieku poniżej 50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miesiączkowały przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i mają poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie pomenopauzalnym. instytucja
    • Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale bez podwiązania jajowodów. Więcej informacji znajduje się w Załączniku E (Definicja kobiet w wieku rozrodczym i dopuszczalnych metod antykoncepcji).
14. Uczestnicy płci męskiej muszą być chętni do stosowania mechanicznej antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

1. Ucisk rdzenia kręgowego; objawowe i niestabilne przerzuty do mózgu, z wyjątkiem uczestników, którzy ukończyli definitywną terapię, nie przyjmują sterydów i mają stabilny stan neurologiczny przez co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu ostatecznej terapii i sterydów. Uczestnicy z bezobjawowymi przerzutami do mózgu mogą kwalifikować się do włączenia, jeśli w opinii badacza natychmiastowe ostateczne leczenie nie jest wskazane.

2 Historia medyczna ILD, śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami, popromienne zapalenie płuc, które wymagało leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc.

3 Wszelkie objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego i czynnych skaz krwotocznych, które w opinii Badacza czynią niepożądanym udział uczestnika w badaniu lub zagrażałyby przestrzeganiu protokołu, lub czynne zakażenie, w tym pacjentów otrzymujących leczenie infekcji, ale nie wyłącznie, zapalenia wątroby typu B, zapalenia wątroby typu C i ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane.

4. Którekolwiek z poniższych kryteriów kardiologicznych:

• Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) >470 ms, uzyskany z 3 elektrokardiogramów (EKG), przy użyciu wartości QTcF uzyskanej z EKG w klinice przesiewowej;
• Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG; np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca trzeciego stopnia, blok serca drugiego stopnia;

• Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak zaburzenia elektrolitowe, w tym stężenie potasu*, magnezu* i wapnia w surowicy/osoczu* poniżej dolnej granicy normy (DGN), niewydolność serca, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, wywiad rodzinny zespołu wydłużonego odstępu QT lub niewyjaśnionej nagłej śmierci w wieku poniżej 40 lat u krewnych pierwszego stopnia lub jednoczesnego stosowania innych leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT i powodują częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes.

  5. Niewystarczająca rezerwa funkcji szpiku kostnego lub narządu wykazana przez którąkolwiek z następujących wartości laboratoryjnych:

• Bezwzględna liczba neutrofili poniżej DGN *
• Liczba płytek krwi poniżej DGN*
• Hemoglobina <90 g/l* *Stosowanie czynnika wzrostu kolonii granulocytów, transfuzji płytek krwi i transfuzji krwi w celu spełnienia tych kryteriów jest niedozwolone.
• AlAT >2,5 x górna granica normy (GGN) w przypadku braku widocznych przerzutów do wątroby lub >5 x GGN w obecności przerzutów do wątroby
• AspAT >2,5 x GGN, jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub >5 x GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby
• Bilirubina całkowita >1,5 x GGN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby lub >3 x GGN, jeśli występuje udokumentowany zespół Gilberta (nieskoniugowana hiperbilirubinemia) lub przerzuty do wątroby

• Klirens kreatyniny <60 ml/min obliczony za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta (odpowiednie obliczenia znajdują się w Załączniku G) pemetreksed).

  7 Wszelkie nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii (np. chemioterapii uzupełniającej) większe niż stopnia 1. wg CTCAE w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania, z wyjątkiem łysienia i neuropatii stopnia 2. związanej z wcześniejszą terapią platyną. 8 Oporne na leczenie nudności i wymioty, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe, niezdolność do połknięcia przygotowanego produktu lub wcześniejsza znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie ozymertynibu.

  9. Wcześniejsze leczenie jakąkolwiek systemową terapią przeciwnowotworową zaawansowanego NSCLC, którego nie można leczyć chirurgicznie lub radioterapią, w tym chemioterapią, terapią biologiczną, immunoterapią lub jakimkolwiek badanym lekiem. Wcześniejsze terapie adjuwantowe i neoadjuwantowe (chemioterapia, radioterapia, terapia biologiczna, środki badane) lub ostateczne napromienianie/chemoradioterapia z lub bez schematów obejmujących terapie biologiczne, środki eksperymentalne są dozwolone, o ile leczenie zostało zakończone co najmniej 6 miesięcy przed rozwojem nawracającej choroby.

  10. Wcześniejsze leczenie EGFR-TKI lub terapią immunoonkologiczną (IO). 11. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanej interwencji. Dozwolone są takie procedury, jak umieszczenie dostępu naczyniowego, biopsja za pomocą mediastinoskopii lub biopsja za pomocą torakoskopii wspomaganej wideo (VATS).

  12. Leczenie radioterapią ponad 30% szpiku kostnego lub szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanej interwencji.

  13. Obecne stosowanie (lub brak możliwości zaprzestania stosowania przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku) leków lub suplementów ziołowych, o których wiadomo, że są silnymi induktorami cytochromu P450 (CYP) 3A4 (co najmniej 3 tygodnie wcześniej) (Załącznik F). Wszyscy pacjenci muszą starać się unikać jednoczesnego stosowania jakichkolwiek leków, suplementów ziołowych i (lub) spożywania pokarmów o znanym działaniu indukującym CYP3A4.

  14. Uczestnictwo w innym badaniu klinicznym badanego produktu w ciągu 4 tygodni poprzedzających Dzień 1. Dopuszcza się udział uczestników w okresie obserwacji badania interwencyjnego.

  15. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego).

  16. Orzeczenie Badacza, że ​​uczestnik nie powinien brać udziału w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby uczestnik przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.

  17. Osoby, które wcześniej brały udział w niniejszym badaniu. 18.Obecna ciąża (potwierdzona pozytywnym testem ciążowym) lub karmienie piersią.

  19. Historia nadwrażliwości na aktywne lub nieaktywne substancje pomocnicze badanej interwencji lub leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do badanej interwencji.

  20. Ponadto następujące warunki są uważane za kryteria wykluczenia:

• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego
• Transfuzja krwi pełnej bez leukocytów w ciągu 120 dni od pobrania próbki genetycznej.