Chimiothérapie à l'osimertinib plus dans le CPNPC EGFRm peu fréquent (MINOVA)

Critère d'intégration:

1. Capable de donner un consentement éclairé signé, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans le présent protocole.
2. Fourniture d'un formulaire de consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure, échantillonnage et analyse obligatoires spécifiques à l'étude.
3. Homme ou femme, âgé d'au moins 18 ans.
4. NSCLC non squameux confirmé pathologiquement.
5. NSCLC nouvellement diagnostiqué localement avancé (stade clinique IIIB, IIIC) ou métastatique (stade clinique IVA ou IVB) ou NSCLC récurrent (selon la version 8 de l'International Association for the Study of Lung Cancer [IASLC] Staging Manual in Thoracic Oncology), non acceptable à la chirurgie curative ou à la radiothérapie.
6. La tumeur abrite au moins 1 des 4 mutations EGFR rares (G719X/L861Q/S768I/T790M), seules ou en combinaison, qui n'incluent pas d'autres mutations EGFR, y compris ex19del/L858R, évaluées par l'un des ARMS, Super-ARMS ou NGS analyse sur la base de tissus tumoraux ou de tests plasmatiques de laboratoires accrédités approuvés par l'autorité de réglementation chinoise.
7. Les participants doivent être considérés comme aptes par l'investigateur et sur le point de recevoir la norme de soins composée de pemetrexed plus carboplatine ou cisplatine pendant 4 à 6 cycles suivis d'un entretien au pemetrexed.
8. Les participants doivent avoir un NSCLC avancé non traité ne se prêtant pas à la chirurgie curative ou à la radiothérapie. Les thérapies adjuvantes et néo-adjuvantes antérieures (chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique, agents expérimentaux) ou la radiothérapie/chimioradiothérapie définitive avec ou sans régimes comprenant l'immunothérapie, la thérapie biologique, les agents expérimentaux, sont autorisées tant que le traitement a été terminé au moins 6 mois avant le développement de la maladie récurrente.
9. Les participants aux métastases stables du SNC seront autorisés.
10. ECOG/WHO PS de 0 à 1 lors du dépistage sans détérioration cliniquement significative au cours des 2 semaines précédentes.
11. Espérance de vie > 12 semaines au Jour 1.
12. Au moins 1 lésion, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques, qui doivent avoir un petit axe de ≥ 15 mm) par TDM ou IRM, et qui convient à une analyse précise mesures répétées. S'il n'existe qu'une seule lésion mesurable, elle peut être utilisée (en tant que lésion cible) tant qu'elle n'a pas été irradiée auparavant et tant qu'elle n'a pas été biopsiée dans les 14 jours suivant les analyses d'évaluation initiale de la tumeur.

13. La femme doit utiliser des mesures contraceptives très efficaces, ne doit pas allaiter et doit avoir un test de grossesse négatif avant la première dose de l'intervention de l'étude ou doit avoir des preuves de non-procréation potentielle en remplissant 1 des critères suivants lors du dépistage :

    • Post-ménopause, définie comme étant âgée de plus de 50 ans et en aménorrhée depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes
    • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles ont été en aménorrhée pendant 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et ont des taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique pour la institution
    • Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes. De plus amples informations sont disponibles à l'annexe E (Définition des femmes en âge de procréer et méthodes contraceptives acceptables).
14. Les participants masculins doivent être disposés à utiliser une contraception barrière.

Critère d'exclusion:

1. Compression de la moelle épinière ; métastases cérébrales symptomatiques et instables, sauf pour les participants qui ont terminé le traitement définitif, ne sont pas sous stéroïdes et ont un état neurologique stable pendant au moins 2 semaines après la fin du traitement définitif et des stéroïdes. Les participants présentant des métastases cérébrales asymptomatiques peuvent être éligibles à l'inclusion si, de l'avis de l'investigateur, un traitement définitif immédiat n'est pas indiqué.

2 Antécédents médicaux de PID, de PID d'origine médicamenteuse, de pneumopathie radique ayant nécessité un traitement aux stéroïdes ou tout signe de PID cliniquement active.

3 Tout signe de maladie systémique grave ou non contrôlée, y compris l'hypertension non contrôlée et les diathèses hémorragiques actives, qui, de l'avis de l'investigateur, rend indésirable la participation du participant à l'essai ou qui compromettrait le respect du protocole, ou une infection active, y compris tout patient recevant traitement de l'infection, mais sans s'y limiter, de l'hépatite B, de l'hépatite C et du virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire.

4.L'un des critères cardiaques suivants :

• Intervalle QT corrigé au repos moyen (QTc) > 470 msec, obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG), en utilisant la valeur QTcF dérivée de la machine ECG de la clinique de dépistage ;
• Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos ; p. ex., bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré ;

• Tout facteur qui augmente le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que les anomalies électrolytiques, y compris le potassium sérique/plasmatique*, le magnésium* et le calcium* en dessous de la limite inférieure de la normale (LLN), l'insuffisance cardiaque, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long, ou de mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez les parents au premier degré ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT et provoquer des torsades de pointes.

  5. Réserve insuffisante de moelle osseuse ou de fonction d'organe, démontrée par l'une des valeurs de laboratoire suivantes :

• Nombre absolu de neutrophiles en dessous du LIN *
• Numération plaquettaire inférieure au LLN*
• Hémoglobine <90 g/L* *L'utilisation d'un support de facteur de stimulation des colonies de granulocytes, d'une transfusion de plaquettes et de transfusions sanguines pour répondre à ces critères n'est pas autorisée.
• ALT > 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 5 x LSN en présence de métastases hépatiques
• AST > 2,5 x LSN si aucune métastase hépatique démontrable ou > 5 x LSN en présence de métastases hépatiques
• Bilirubine totale > 1,5 x LSN en l'absence de métastases hépatiques ou > 3 x LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou de métastases hépatiques

• Clairance de la créatinine < 60 mL/min calculée par l'équation de Cockcroft et Gault (se reporter à l'annexe G pour le calcul approprié) pemetrexed).

  7 Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur (par exemple, une chimiothérapie adjuvante) supérieure au grade CTCAE 1 au moment du début du traitement à l'étude, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie liée à une thérapie à base de platine antérieure de grade 2. 8 Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formulé ou antécédent de résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate de l'osimertinib.

  9.Traitement antérieur avec toute thérapie anticancéreuse systémique pour le NSCLC avancé ne se prêtant pas à la chirurgie curative ou à la radiothérapie, y compris la chimiothérapie, la thérapie biologique, l'immunothérapie ou tout médicament expérimental. Traitements adjuvants et néo-adjuvants antérieurs (chimiothérapie, radiothérapie, thérapie biologique, agents expérimentaux) ou radiothérapie/chimioradiothérapie définitive avec ou sans schéma thérapeutique comprenant des thérapies biologiques, les agents expérimentaux sont autorisés tant que le traitement a été terminé au moins 6 mois avant le développement de maladie récurrente.

  10.Traitement antérieur par un EGFR-TKI ou une thérapie immuno-oncologique (IO). 11. Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose de l'intervention à l'étude. Les procédures telles que la mise en place d'un accès vasculaire, la biopsie par médiastinoscopie ou la biopsie par chirurgie thoracoscopique assistée par vidéo (VATS) sont autorisées.

  12.Traitement de radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose de l'intervention à l'étude.

  13. Utilisation actuelle (ou incapacité d'arrêter l'utilisation avant de recevoir la première dose du traitement à l'étude) de médicaments ou de suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (au moins 3 semaines avant) (Annexe F). Tous les patients doivent essayer d'éviter l'utilisation concomitante de médicaments, de suppléments à base de plantes et/ou l'ingestion d'aliments ayant des effets inducteurs connus sur le CYP3A4.

  14.Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 4 semaines précédant le jour 1. Les participants à la période de suivi d'une étude interventionnelle sont autorisés.

  15.Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et au personnel sur le site de l'étude).

  16. Jugement de l'investigateur selon lequel le participant ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le participant se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.

  17. Précédemment inscrit dans la présente étude. 18. Actuellement enceinte (confirmée par un test de grossesse positif) ou allaitante.

  19. Antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs de l'intervention à l'étude ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à l'intervention à l'étude.

  20.En outre, les conditions suivantes sont considérées comme des critères d'exclusion :

• Greffe de moelle osseuse allogénique antérieure
• Transfusion de sang total non déleucocyté dans les 120 jours suivant le prélèvement de l'échantillon génétique.