Osimertinib Plus Quimioterapia em EGFRm NSCLC incomum (MINOVA)

Critério de inclusão:

1. Capaz de dar consentimento informado assinado, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo.
2. Fornecimento de formulário de consentimento informado assinado e datado antes de quaisquer procedimentos obrigatórios específicos do estudo, amostragem e análises.
3. Homem ou mulher, com idade mínima de 18 anos.
4. NSCLC não escamoso confirmado patologicamente.
5. NSCLC recém-diagnosticado localmente avançado (estágio clínico IIIB, IIIC) ou metastático (estágio clínico IVA ou IVB) ou NSCLC recorrente (de acordo com a versão 8 da Associação Internacional para o Estudo do Câncer de Pulmão [IASLC] Staging Manual in Thoracic Oncology), não passível a cirurgia curativa ou radioterapia.
6. O tumor abriga pelo menos 1 das 4 mutações incomuns do EGFR (G719X/L861Q/S768I/T790M), isoladamente ou em combinação, que não incluem outras mutações do EGFR, incluindo ex19del /L858R, avaliadas por um dos ARMS, Super-ARMS ou NGS análise com base em tecido tumoral ou teste de plasma de laboratórios credenciados aprovados pela autoridade reguladora chinesa.
7. Os participantes devem ser considerados adequados pelo investigador e prestes a receber o tratamento padrão composto de pemetrexede mais carboplatina ou cisplatina por 4 a 6 ciclos seguidos de manutenção com pemetrexede.
8. Os participantes devem ter NSCLC avançado não tratado, não passível de cirurgia curativa ou radioterapia. Terapias adjuvantes e neoadjuvantes anteriores (quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, terapia biológica, agentes em investigação) ou radiação/quimiorradiação definitiva com ou sem regimes incluindo imunoterapia, terapia biológica, agentes em investigação são permitidas, desde que o tratamento tenha sido concluído pelo menos 6 meses antes do desenvolvimento da doença recorrente.
9. Serão permitidos participantes com metástases estáveis ​​do SNC.
10. ECOG/OMS PS de 0 a 1 na triagem sem deterioração clinicamente significativa nas 2 semanas anteriores.
11. Expectativa de vida > 12 semanas no dia 1.
12. Pelo menos 1 lesão, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos, que devem ter um eixo curto de ≥15 mm) com TC ou RM, e que seja adequada para precisão medições repetidas. Se existir apenas 1 lesão mensurável, é aceitável usá-la (como lesão-alvo), desde que não tenha sido previamente irradiada e desde que não tenha sido biopsiada dentro de 14 dias após os exames de avaliação tumoral de linha de base.

13. A mulher deve estar usando medidas contraceptivas altamente eficazes, não deve estar amamentando e deve ter um teste de gravidez negativo antes da primeira dose da intervenção do estudo ou deve ter evidência de não potencial para engravidar ao preencher 1 dos seguintes critérios na triagem:

    • Pós-menopausa, definida como mais de 50 anos de idade e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos
    • Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e tivessem níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para o instituição
    • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária. Mais informações estão disponíveis no Apêndice E (Definição de mulheres com potencial para engravidar e métodos contraceptivos aceitáveis).
14. Os participantes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira.

Critério de exclusão:

1.Compressão da medula espinhal; metástases cerebrais sintomáticas e instáveis, exceto para os participantes que concluíram a terapia definitiva, não estão em uso de esteróides e têm um estado neurológico estável por pelo menos 2 semanas após a conclusão da terapia definitiva e esteróides. Os participantes com metástases cerebrais assintomáticas podem ser elegíveis para inclusão se, na opinião do investigador, o tratamento definitivo imediato não for indicado.

2 Histórico médico anterior de DPI, DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de DPI clinicamente ativa.

3 Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada e diáteses hemorrágicas ativas, que na opinião do investigador torna indesejável a participação do participante no estudo ou que prejudicaria a adesão ao protocolo, ou infecção ativa, incluindo quaisquer pacientes recebendo tratamento para infecções, mas não limitado a hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV). A triagem para condições crônicas não é necessária.

4. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

• Média do intervalo QT corrigido em repouso (QTc) >470 mseg, obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs), usando o valor QTcF derivado da máquina de ECG da clínica de triagem;
• Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso; por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau;

• Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como anormalidades eletrolíticas, incluindo potássio sérico/plasmático*, magnésio* e cálcio* abaixo do limite inferior do normal (LLN), insuficiência cardíaca, síndrome do QT longo congênito, histórico familiar síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicação concomitante conhecida por prolongar o intervalo QT e causar Torsades de Pointes.

  5. Reserva inadequada de medula óssea ou função de órgão, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:

• Contagem absoluta de neutrófilos abaixo do LIN *
• Contagem de plaquetas abaixo do LIN*
• Hemoglobina <90 g/L* *O uso de suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos, transfusão de plaquetas e transfusões de sangue para atender a esses critérios não é permitido.
• ALT >2,5 x o limite superior do normal (LSN) se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou >5 x LSN na presença de metástases hepáticas
• AST >2,5 x LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou >5 x LSN na presença de metástases hepáticas
• Bilirrubina total >1,5 x LSN se não houver metástases hepáticas ou >3 x LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas

• Depuração de creatinina <60 mL/min calculada pela equação de Cockcroft e Gault (consulte o Apêndice G para cálculo apropriado) 6. Qualquer malignidade ativa e/ou concomitante que tenha exigido tratamento dentro de 2 anos da primeira dose da intervenção do estudo (osimertinibe, carboplatina e pemetrexed).

  7 Qualquer toxicidade não resolvida de terapia anterior (por exemplo, quimioterapia adjuvante) superior a CTCAE Grau 1 no momento do início do tratamento do estudo, com exceção de alopecia e neuropatia relacionada à terapia de platina anterior de Grau 2. 8 Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impeça a absorção adequada de osimertinibe.

  9.Tratamento prévio com qualquer terapia anticancerígena sistêmica para NSCLC avançado não passível de cirurgia curativa ou radiação, incluindo quimioterapia, terapia biológica, imunoterapia ou qualquer medicamento experimental. Terapias adjuvantes e neoadjuvantes anteriores (quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, agentes em investigação) ou radiação/quimiorradiação definitiva com ou sem regimes incluindo terapias biológicas, agentes em investigação são permitidos desde que o tratamento tenha sido concluído pelo menos 6 meses antes do desenvolvimento de doença recorrente.

  10.Tratamento prévio com EGFR-TKI ou terapia imuno-oncológica (IO). 11. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose da intervenção do estudo. Procedimentos como colocação de acesso vascular, biópsia via mediastinoscopia ou biópsia via cirurgia toracoscópica assistida por vídeo (VATS) são permitidos.

  12. Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose da intervenção do estudo.

  13. Uso atual de (ou incapacidade de interromper o uso antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo) medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem fortes indutores do citocromo P450 (CYP) 3A4 (pelo menos 3 semanas antes) (Apêndice F). Todos os pacientes devem tentar evitar o uso concomitante de quaisquer medicamentos, suplementos de ervas e/ou ingestão de alimentos com efeitos indutores conhecidos no CYP3A4.

  14.Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as 4 semanas anteriores ao Dia 1. Os participantes no período de acompanhamento de um estudo de intervenção são permitidos.

  15. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo).

  16. Julgamento do Investigador de que o participante não deve participar do estudo se for improvável que o participante cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.

  17.Previamente inscritos no presente estudo. 18.Grávida atual (confirmada com teste de gravidez positivo) ou amamentando.

  19.História de hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos da intervenção do estudo ou medicamentos com estrutura ou classe química semelhante à intervenção do estudo.

  20. Além disso, as seguintes condições são consideradas critérios de exclusão:

• Transplante de medula óssea alogênico prévio
• Transfusão de sangue total sem depleção de leucócitos até 120 dias após a coleta da amostra genética.