Osimertinib plus Chemotherapie bei gelegentlichem EGFRm-NSCLC (MINOVA)

Einschlusskriterien:

1. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind.
2. Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor allen obligatorischen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen.
3. Männlich oder weiblich, mindestens 18 Jahre alt.
4. Pathologisch bestätigtes nicht-plattenepitheliales NSCLC.
5. Neu diagnostiziertes lokal fortgeschrittenes (klinisches Stadium IIIB, IIIC) oder metastasiertes NSCLC (klinisches Stadium IVA oder IVB) oder rezidivierendes NSCLC (gemäß Version 8 des International Association for the Study of Lung Cancer [IASLC] Staging Manual in Thoracic Oncology), nicht zugänglich zur kurativen Chirurgie oder Strahlentherapie.
6. Der Tumor enthält mindestens 1 der 4 ungewöhnlichen EGFR-Mutationen (G719X/L861Q/S768I/T790M), entweder allein oder in Kombination, die andere EGFR-Mutationen, einschließlich ex19del /L858R, nicht einschließen, bewertet durch einen von ARMS, Super-ARMS oder NGS Analyse auf der Grundlage von Tumorgewebe oder Plasmatests von akkreditierten Labors, die von der chinesischen Regulierungsbehörde zugelassen sind.
7. Die Teilnehmer müssen vom Prüfarzt als geeignet angesehen werden und im Begriff sein, eine Standardbehandlung zu erhalten, die aus Pemetrexed plus Carboplatin oder Cisplatin für 4 bis 6 Zyklen besteht, gefolgt von einer Pemetrexed-Erhaltung.
8. Die Teilnehmer müssen ein unbehandeltes fortgeschrittenes NSCLC haben, das einer kurativen Operation oder Strahlentherapie nicht zugänglich ist. Frühere adjuvante und neoadjuvante Therapien (Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Prüfpräparate) oder endgültige Bestrahlung/Radiochemotherapie mit oder ohne Regime, einschließlich Immuntherapie, biologische Therapie, Prüfpräparate, sind zulässig, solange die Behandlung mindestens abgeschlossen wurde 6 Monate vor der Entwicklung einer rezidivierenden Erkrankung.
9. Teilnehmer mit stabilen ZNS-Metastasen sind zugelassen.
10. ECOG/WHO-PS von 0 bis 1 beim Screening ohne klinisch signifikante Verschlechterung in den vorangegangenen 2 Wochen.
11. Lebenserwartung > 12 Wochen am 1. Tag.
12. Mindestens 1 zuvor nicht bestrahlte Läsion, die zu Studienbeginn mit CT oder MRT mit ≥ 10 mm im längsten Durchmesser genau gemessen werden kann (mit Ausnahme von Lymphknoten, die eine kurze Achse von ≥ 15 mm haben müssen) und die für die Genauigkeit geeignet ist wiederholte Messungen. Wenn nur 1 messbare Läsion vorhanden ist, kann diese (als Zielläsion) verwendet werden, solange sie nicht zuvor bestrahlt und innerhalb von 14 Tagen nach den Ausgangsscans zur Tumorbewertung biopsiert wurde.

13. Die Frau muss hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden, darf nicht stillen und muss vor der ersten Dosis der Studienintervention einen negativen Schwangerschaftstest haben oder muss einen Nachweis für ein nicht gebärfähiges Potenzial haben, indem sie 1 der folgenden Kriterien beim Screening erfüllt:

    • Postmenopausal, definiert als älter als 50 Jahre und amenorrhoisch für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen
    • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und die Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich aufweisen Institution
    • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur. Weitere Informationen finden Sie in Anhang E (Definition von Frauen im gebärfähigen Alter und akzeptable Verhütungsmethoden).
14. Männliche Teilnehmer müssen bereit sein, Barriereverhütungsmittel anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Kompression des Rückenmarks; symptomatische und instabile Hirnmetastasen, mit Ausnahme der Teilnehmer, die die endgültige Therapie abgeschlossen haben, keine Steroide einnehmen und einen stabilen neurologischen Status für mindestens 2 Wochen nach Abschluss der endgültigen Therapie und der Steroide haben. Teilnehmer mit asymptomatischen Hirnmetastasen können für die Aufnahme in Frage kommen, wenn nach Meinung des Prüfarztes keine sofortige endgültige Behandlung angezeigt ist.

2 Frühere Anamnese von ILD, arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven ILD.

3 Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsdiathesen, die es nach Meinung des Prüfarztes für den Teilnehmer unerwünscht machen, an der Studie teilzunehmen, oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, oder aktive Infektionen, einschließlich aller Patienten, die behandelt werden Behandlung von Infektionen, aber nicht beschränkt auf Hepatitis B, Hepatitis C und Human Immunodeficiency Virus (HIV). Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.

4. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

• Mittleres korrigiertes QT-Intervall (QTc) in Ruhe > 470 ms, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung des vom Screening-Klinik-EKG-Gerät abgeleiteten QTcF-Werts;
• Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs; zB kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades;

• Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie z des Long-QT-Syndroms oder unerklärlicher plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder andere Begleitmedikationen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern und Torsades de Pointes verursachen.

  5. Unzureichende Knochenmark- oder Organfunktionsreserve, wie durch einen der folgenden Laborwerte nachgewiesen:

• Absolute Neutrophilenzahl unterhalb der LLN *
• Thrombozytenzahl unter dem LLN*
• Hämoglobin < 90 g/l* *Die Verwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren, Thrombozytentransfusionen und Bluttransfusionen zur Erfüllung dieser Kriterien ist nicht zulässig.
• ALT > 2,5 x der oberen Normgrenze (ULN), wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorhanden sind, oder > 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
• AST > 2,5 x ULN wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen oder > 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
• Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN, wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind, oder > 3 x ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen

• Kreatinin-Clearance < 60 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung (siehe Anhang G für eine entsprechende Berechnung) Pemetrexed).

  7 Alle ungelösten Toxizitäten aus einer vorherigen Therapie (z. B. adjuvante Chemotherapie), die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als CTCAE-Grad 1 waren, mit Ausnahme von Alopezie und Grad 2 einer vorherigen Platintherapie-bedingten Neuropathie. 8 Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder vorherige signifikante Darmresektion, die eine angemessene Resorption von Osimertinib ausschließen würde.

  9. Vorherige Behandlung mit einer systemischen Krebstherapie bei fortgeschrittenem NSCLC, die einer kurativen Operation oder Bestrahlung nicht zugänglich ist, einschließlich Chemotherapie, biologischer Therapie, Immuntherapie oder einem Prüfpräparat. Frühere adjuvante und neoadjuvante Therapien (Chemotherapie, Strahlentherapie, biologische Therapie, Prüfpräparate) oder endgültige Bestrahlung/Radiochemotherapie mit oder ohne Regime, einschließlich biologischer Therapien, Prüfpräparate, sind zulässig, solange die Behandlung mindestens 6 Monate vor der Entwicklung abgeschlossen wurde von rezidivierenden Erkrankungen.

  10. Vorherige Behandlung mit einem EGFR-TKI oder einer immunonkologischen (IO) Therapie. 11. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienintervention. Zulässig sind Verfahren wie das Legen eines Gefäßzugangs, die Biopsie mittels Mediastinoskopie oder die Biopsie mittels videoassistierter Thorakoskopie (VATS).

  12. Strahlentherapiebehandlung von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienintervention.

  13.Aktuelle Anwendung von Medikamenten oder pflanzlichen Präparaten, von denen bekannt ist, dass sie starke Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 sind (oder nicht in der Lage sind, die Anwendung vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung zu beenden) (mindestens 3 Wochen zuvor) (Anhang F). Alle Patienten müssen versuchen, die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, pflanzlichen Präparaten und/oder die Einnahme von Nahrungsmitteln mit bekannter Induktorwirkung auf CYP3A4 zu vermeiden.

  14.Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den 4 Wochen vor Tag 1. Teilnehmer an der Nachbeobachtungszeit einer Interventionsstudie sind zulässig.

  15. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für AstraZeneca-Mitarbeiter als auch für Mitarbeiter am Studienzentrum).

  16. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Teilnehmer nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Teilnehmer die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.

  17.Zuvor in die vorliegende Studie eingeschrieben. 18. Derzeit schwanger (bestätigt durch positiven Schwangerschaftstest) oder stillen.

  19. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe der Studienintervention oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie die Studienintervention.

  20. Darüber hinaus gelten die folgenden Bedingungen als Ausschlusskriterien:

• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation
• Nicht leukozytendepletierte Vollbluttransfusion innerhalb von 120 Tagen nach Entnahme der genetischen Probe.