Osimertinib più chemioterapia nel NSCLC con EGFRm non comune (MINOVA)

Criterio di inclusione:

1. In grado di fornire il consenso informato firmato, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo.
2. Fornitura di un modulo di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi obbligatori specifici dello studio.
3. Maschio o femmina, almeno 18 anni di età.
4. NSCLC non squamoso patologicamente confermato.
5. NSCLC localmente avanzato (stadio clinico IIIB, IIIC) o metastatico (stadio clinico IVA o IVB) o ricorrente di nuova diagnosi (secondo la versione 8 dell'International Association for the Study of Lung Cancer [IASLC] Staging Manual in Thoracic Oncology), non trattabile alla chirurgia curativa o alla radioterapia.
6. Il tumore ospita almeno 1 delle 4 mutazioni EGFR non comuni (G719X/L861Q/S768I/T790M), da sole o in combinazione, che non includono altre mutazioni EGFR tra cui ex19del/L858R, valutate da uno di ARMS, Super-ARMS o NGS analisi sulla base di test del tessuto tumorale o del plasma da parte di laboratori accreditati approvati dall'autorità di regolamentazione cinese.
7. I partecipanti devono essere considerati idonei dallo sperimentatore e in procinto di ricevere lo standard di cura composto da pemetrexed più carboplatino o cisplatino per 4-6 cicli seguiti dal mantenimento di pemetrexed.
8. I partecipanti devono avere NSCLC avanzato non trattato non suscettibile di chirurgia curativa o radioterapia. Sono consentite precedenti terapie adiuvanti e neo-adiuvanti (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica, agenti sperimentali) o radioterapia/chemioradioterapia definitiva con o senza regimi tra cui immunoterapia, terapia biologica, agenti sperimentali, purché il trattamento sia stato completato almeno 6 mesi prima dello sviluppo della malattia ricorrente.
9. Saranno ammessi partecipanti con metastasi stabili del SNC.
10. PS ECOG/WHO da 0 a 1 allo screening senza deterioramento clinicamente significativo nelle 2 settimane precedenti.
11. Aspettativa di vita >12 settimane al giorno 1.
12. Almeno 1 lesione, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come ≥10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi, che devono avere un asse corto ≥15 mm) con TC o RM, e che sia idonea per un accurato misurazioni ripetute. Se esiste solo 1 lesione misurabile, è accettabile da utilizzare (come lesione target) purché non sia stata precedentemente irradiata e purché non sia stata sottoposta a biopsia entro 14 giorni dalle scansioni di valutazione del tumore di base.

13. La donna deve utilizzare misure contraccettive altamente efficaci, non deve allattare al seno e deve avere un test di gravidanza negativo prima della prima dose dell'intervento dello studio o deve avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo 1 dei seguenti criteri allo screening:

    • Post-menopausa, definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni
    • Le donne sotto i 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e hanno livelli di ormone luteinizzante (LH) e di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausa per il istituzione
    • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube. Ulteriori informazioni sono disponibili nell'Appendice E (Definizione di donne in età fertile e metodi contraccettivi accettabili).
14. I partecipanti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare la contraccezione di barriera.

Criteri di esclusione:

1. Compressione del midollo spinale; metastasi cerebrali sintomatiche e instabili, ad eccezione di quei partecipanti che hanno completato la terapia definitiva, non sono in terapia con steroidi e hanno uno stato neurologico stabile per almeno 2 settimane dopo il completamento della terapia definitiva e steroidi. I partecipanti con metastasi cerebrali asintomatiche possono essere ammessi all'inclusione se, a parere dello sperimentatore, non è indicato un trattamento definitivo immediato.

2 Storia medica passata di ILD, ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva.

3 Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, tra cui ipertensione incontrollata e diatesi emorragiche attive, che secondo l'opinione dello sperimentatore rende indesiderabile per il partecipante partecipare allo studio o che metterebbe a repentaglio la conformità con il protocollo, o infezione attiva inclusi eventuali pazienti che ricevono trattamento per l'infezione ma non limitato a epatite B, epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.

4.Qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

• Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) >470 msec, ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG), utilizzando il valore QTcF derivato dalla macchina dell'ECG clinico di screening;
• Eventuali anomalie clinicamente importanti nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo; es., blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado;

• Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come anomalie elettrolitiche tra cui potassio sierico/plasmatico*, magnesio* e calcio* al di sotto del limite inferiore della norma (LLN), insufficienza cardiaca, sindrome congenita del QT lungo, anamnesi familiare della sindrome del QT lungo, o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT e causare torsioni di punta.

  5. Riserva inadeguata di funzione del midollo osseo o degli organi, come dimostrato da uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio:

• Conta assoluta dei neutrofili al di sotto dell'LLN *
• Conta piastrinica inferiore all'LLN*
• Emoglobina <90 g/L* *L'uso del supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti, della trasfusione di piastrine e delle trasfusioni di sangue per soddisfare questi criteri non è consentito.
• ALT >2,5 x il limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o >5 x ULN in presenza di metastasi epatiche
• AST >2,5 x ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o >5 x ULN in presenza di metastasi epatiche
• Bilirubina totale >1,5 x ULN in assenza di metastasi epatiche o >3 x ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche

• Clearance della creatinina <60 ml/min calcolata dall'equazione di Cockcroft e Gault (fare riferimento all'Appendice G per il calcolo appropriato) 6.Qualsiasi tumore maligno concomitante e/o attivo che ha richiesto un trattamento entro 2 anni dalla prima dose dell'intervento dello studio (osimertinib, carboplatino e pemetrex).

  7 Eventuali tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia (ad es. chemioterapia adiuvante) superiori al Grado 1 CTCAE al momento dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia correlata alla precedente terapia con platino di Grado 2. 8 Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di osimertinib.

  9.Trattamento precedente con qualsiasi terapia antitumorale sistemica per NSCLC avanzato non suscettibile di chirurgia curativa o radioterapia inclusa chemioterapia, terapia biologica, immunoterapia o qualsiasi farmaco sperimentale. Terapie precedenti adiuvanti e neo-adiuvanti (chemioterapia, radioterapia, terapia biologica, agenti sperimentali) o radioterapia/chemioradioterapia definitiva con o senza regimi comprendenti terapie biologiche, agenti sperimentali sono consentiti purché il trattamento sia stato completato almeno 6 mesi prima dello sviluppo di malattia ricorrente.

  10.Trattamento precedente con EGFR-TKI o terapia immuno-oncologica (IO). 11.Chirurgia maggiore entro 4 settimane dalla prima dose dell'intervento dello studio. Sono consentite procedure come il posizionamento dell'accesso vascolare, la biopsia tramite mediastinoscopia o la biopsia tramite chirurgia toracoscopica video assistita (VATS).

  12.Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose dell'intervento dello studio.

  13. Uso attuale di farmaci o integratori a base di erbe noti per essere forti induttori del citocromo P450 (CYP) 3A4 (almeno 3 settimane prima) (o impossibilità di interrompere l'uso prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio) (almeno 3 settimane prima) (Appendice F). Tutti i pazienti devono cercare di evitare l'uso concomitante di farmaci, integratori a base di erbe e/o l'ingestione di alimenti con noti effetti induttori sul CYP3A4.

  14. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale durante le 4 settimane precedenti il ​​Giorno 1. Sono consentiti i partecipanti al periodo di follow-up di uno studio interventistico.

  15. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale presso il sito dello studio).

  16. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il partecipante non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il partecipante rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.

  17.Precedentemente arruolato nel presente studio. 18.Attualmente incinta (confermata con test di gravidanza positivo) o allattamento.

  19.Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi dell'intervento dello studio o ai farmaci con struttura chimica o classe simile all'intervento dello studio.

  20. Inoltre, le seguenti condizioni sono considerate criteri di esclusione:

• Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo
• Trasfusione di sangue intero non impoverito di leucociti entro 120 giorni dalla raccolta del campione genetico.